福建省結核病耐藥監測報告

陳求揚 林淑芳 梁慶福 魏淑貞 趙永 林建 鄭金鳳

福建省2008年9月至2009年8月在全省9個地區級市中（每個市各選1個點）的9個結核病耐藥監測點調查結果顯示，總耐藥率19．8%，耐多藥率4．6%，其中初始耐藥率17．9%，初始耐多藥率3．4%，獲得性耐藥率44．0%，獲得性耐多藥率20．0%［1］。雖然調查的點數少、樣本量偏少，但從另一個側面反映出福建省結核病耐藥形勢不容樂觀。為了更準確掌握我省結核病細菌學耐藥水平，其結果與國內外數據具有可比性，以便客觀評價福建省結核病防治（簡稱“結防”）規劃實施效果，為制定有效的控制對策和策略提供科學依據。福建省于2010年參加了第五輪中國全球基金結核病項目二期省級結核病耐藥性監測，現將監測結果報告如下。

材料和方法

一、抽樣

根據 WHO《結核病耐藥監測指南》［2］，采用分層整群抽樣，由第五輪中國全球基金結核病項目辦專家從全省85個縣（市、區）中隨機選取30個縣（市、區）作為監測點。

二、患者納入

1．監測對象：2010年7月至2011年6月，每個監測點從首例初治涂陽入選患者開始，連續選取痰涂片陽性（簡稱“涂陽”）肺結核患者，直至初治涂陽肺結核患者滿41例為止（納入截止時，若未滿41例的，以實際納入例數為準），共計劃入選初治涂陽患者1230例，入選期內的所有復治涂陽肺結核患者同時納入監測。

2．選例標準［3］：（1）初治涂陽肺結核患者：既往未用過或未試用過抗結核藥物治療；應用抗結核藥物治療不足1個月的涂陽肺結核患者。（2）復治涂陽肺結核患者：不規律使用抗結核藥物治療≥1個月的患者；初治失敗和復發患者。

三、實驗方法

1．涂片、培養和菌種鑒定：按照中國防癆協會《結核病診斷實驗室檢驗規程》［4］進行。

2．藥物敏感度檢測：采用 WHO《結核病耐藥監測指南》［2］推薦的比例法對6種抗結核藥物異煙肼（H）、鏈霉素（S）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、氧氟沙星（Ofx）、卡那霉素（Km）進行敏感度試驗，藥物濃度分別為 H 0．2μg／ml，S 4μg／ml，R 40μg／ml，E 2μg／ml，Ofx 2μg／ml，Km 30μg／ml。

四、質量控制（簡稱“質控”）

1．患者入選質控：嚴格按照《結核病耐藥監測指南》［2］抽樣方法實施患者納入，入選患者病史采集由2名醫生分別詢問，再由技術負責人復核。省、市專家對各監測點入選的患者進行抽查復核。

2．實驗室質控：痰涂片鏡檢和分枝桿菌分離培養檢查中涉及的實驗耗材、試劑由省結核病參比實驗室統一提供，且相關項目的室間質量評估由省、市實驗室完成。各監測點培養陽性菌株送省參比室作藥敏試驗。由國家結核病控制中心參比室發放通過考核的結核分枝桿菌菌株對福建省參比室進行藥敏試驗質量控制，期間先后3次接受過國家參比實驗室的質控考核。

五、統計學分析

采用雙人平行錄入法，由2名醫生同時將耐藥監測的全部數據輸入計算機，并進行一致性核對。使用EpiData 3．0軟件對數據進行χ2分析。P＜0．05為差異有統計學意義。

六、定義

耐多藥（multi－drug resistant，MDR）：指結核分枝桿菌至少對異煙肼、利福平2種及以上抗結核藥物耐 藥［5］；廣 泛 耐 藥 （extensively drug resistant，XDR）：指在MDR的基礎上，對任意一種氟喹諾酮類藥物及3種注射劑（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中任意一種耐藥［6］。

結 果

一、一般資料

本次結核病耐藥性監測30個點共入選患者1579例（初治1223例、復治356例），其中污染36例，污染率為2．3%，涂陽培陰61例，涂陽培陰率3．9%，二次培養未能生長30例，最終獲得完成藥敏試驗患者1452例，占92．0%（1452／1579），其中初治涂陽患者1144例，占應完成的93．0%（1144／1230），符合WHO耐藥監測指南的要求［2］。經菌群鑒定實驗，結核分枝桿菌復合群（MTBC）1389例，占95．7%（1389／1452），非結核分枝桿菌（NTM）63例（其中復治38例），占4．3%（63／1452）。MTBC中初治涂陽患者1109例，復治涂陽患者280例；男1059例，女330例；年齡在15～91歲，平均年齡（46．0±17．6）歲。

二、藥敏試驗質控結果

實施前及實施中共接受過4輪質控，每輪一、二線藥物藥敏試驗各測試標準菌株30株，檢測結果達到了WHO規定的H和R的符合率最低不能低于90%的要求，確保藥敏檢測結果的科學性和準確性（表1）。

表1 各年份省參比實驗室對藥敏試驗熟練度測試結果符合情況 符合率（%）

三、監測結果

本次監測分離的1389株結核分枝桿菌復合群菌株中，對 H、R、E、S、Ofx和 Km 6種監測藥物均敏感的菌株有1056株（76．0%），耐藥菌株333株（24．0%），其中 MDR 菌株79株（5．7%），XDR 菌株1株（0．1%）。在初治患者1109例中（79．8%），初始耐藥率為20．7%（230／1109），初始耐多藥率為3．2%（35／1109）；復治患者280例中（20．2%），獲得性耐藥率為36．8%（103／280），獲得性耐多藥率為15．7%（44／280），獲 得 性 廣 泛 耐 藥 率 為 0．4%（1／280）。與9個點監測結果［1］相比，其總耐藥率、耐多藥率和初始耐藥率較高，初始耐多藥率和獲得性耐藥率與耐多藥率均略低（耐藥率分別為19．8%、17．9%、44．0%；耐多藥 率 分 別為 4．6%、3．4%、20．0%），但除總耐藥率外（χ2＝5．84，P＜0．05），差異均無統計學意義（χ2值分別為1．31、2．63、0．10、1．30、0．78，P值均＞0．05）。6種抗結核藥物的耐藥率順位由高到低依次為：H（11．5%）、S（11．4%）、R（8．6%）、E（7．8%）、Ofx（4．6%）、Km（3．4%）。初始耐藥順位為：S（10．1%）、H（9．0%）、E（6．0%）、R（4．7%）、Ofx（4．0%）、Km（3．2%）。獲得 性 耐 藥 順 位 為：R（23．9%）、H（21．4%）、S（16．8%）、E（15．4%）、Ofx（7．1%）、Km（4．3%）。詳見表2。

表2 福建省結核病耐藥譜

續表2

討 論

通過首次在福建省全省范圍內開展耐藥基線調查研究，初步獲得了一些具有指導意義的監測數據和防控啟示。

一、監測結果顯示福建省總體耐藥率均低于國內有關監測結果

本次監測分析福建省結核病總耐藥率為24．0%（333／1389），耐多藥率為5．7%（79／1389），其中初始耐藥率為 20．7% （230／1109），初 始 耐 多 藥 率 為3．2%（35／1109），獲得性耐藥率36．8%（103／280），獲得性耐多藥率為15．7%（44／280）。該監測結果低于全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）（簡稱“全國基線調查”）的結果（耐藥率分別為37．8%、35．2%、55．2%，耐多藥 率 分 別 為 8．3%、5．7%、25．6%）［7］，其中初始耐藥率和耐多藥率在國內處于較低水平，獲得性耐藥率和耐多藥率處于中低水平［8－14］。這是由于2001年以來，福建省以實施10年結核病規劃為目標，以發現與治療涂陽肺結核尤其是初治涂陽患者為重點，嚴格執行統一的短程化療方案，提高督導管理質量，努力做到“發現1例、治療1例、管好1例”，10年來共發現治療活動性肺結核21萬例，其中涂陽患者10萬例，平均治愈率達到90．2%［15］，使一大批傳染性患者得到及早發現與全程化療管理，既提高了治療效果，又減少了患者耐藥。

二、監測結果顯示6種抗結核藥耐藥順位與全國基線調查結果存在異同點

其中初始耐藥順位與全國基線調查的結果［7］基本一致，但獲得性耐藥順位與全國基線調查結果［7］相差較大，本研究獲得性耐藥頻率最高的藥物是R，與該藥作為一線核心藥物廣泛用于結核病治療，而且價格低廉等因素有關。總耐藥順位H最高，與本省之前調查的9個點監測結果［1］和全國基線調查結果［7］一致，S耐藥頻率與9個點監測結果［1］一致，但明顯低于全國基線調查的耐藥率28．9%［7］，差異有統計學意義（χ2＝170．71，P＜0．01）。產生這種結果的可能原因［1］：（1）初治肺結核標準治療方案中未使用S；（2）擔心使用S存在醫療事故的風險，福建省基層結防機構中復治肺結核治療很少使用，結防系統外的醫療機構非結核病治療中也比較少用。

三、耐藥譜呈現多態性和復雜性

6種藥均出現單耐藥，以S、H耐藥組為主，Ofx也較高，緊隨其后；多耐藥組共出現24種耐藥組合，以HS組合為主；耐多藥組共出現11種組合，以HRSE組合為主。無論是單耐藥、多耐藥或是耐多藥，其耐藥組合中最常見的藥物組合均與全國基線調查基本一致，但有所不同的是全國基線調查耐多藥組合多達15種，并以耐HRS和HRSE最常見，究其原因，應該與2001年以來本省嚴格執行全國統一的初、復治患者統一化療方案有關。盡管自1995年以后初治患者化療方案中沒有使用S，但卻在這些患者中出現耐S現象，說明傳染給這些初治患者的傳染源應當是耐S的，因為20世紀90年代之前S是被廣泛使用的。針對耐藥譜的多態性和復雜性，筆者認為在實施耐多藥患者納入定點醫療機構治療管理情況下，個體化治療方案應成為耐藥結核病治療的首選［14］。

研究結果表明，盡管福建省近年來落實結核病歸口管理政策和實施DOTS策略獲得一定成效，但仍存在不足。雖然本次監測整體耐藥疫情處于國內低水平，XDR率僅為0．1%，但應看到還有5．0%（70／1389）菌株對R或 H耐藥（非同時對兩者耐藥），同樣的，有32．1%（25／78）MDR菌株對 Ofx或Km耐藥（非同時對兩者耐藥），如果不加強患者的治療管理，這些患者必然會演變成為MDR或XDR患者，值得引起重視。今后要進一步加強全省的結核病控制規劃的落實，提高各項防治措施的實施質量，重點關注H、R、S三種一線抗結核藥物的合理使用，加強全程規則用藥的督導管理［1］，以減少耐藥菌株的產生和傳播，降低結核病耐藥率，有效控制結核病的流行。

志謝 中國全球基金結核病項目對本項監測工作給予了大力資助，本省9個設點區市和30個縣（市、區）疾病預防控制中心對本項監測工作給予了大力支持與協助！

［1］梁慶福，陳求揚，趙永，等．福建省結核病耐藥性監測結果分析．中國公共衛生，2012：28（4）：420－422．

［2］ World Health Organization，International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases．Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis．Geneva：WHO，1997．

［3］中華人民共和國衛生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心．中國結核病防治規劃實施工作指南（2008年版）．北京：中國協和醫科大學出版社，2009：52－71．

［4］中國防癆協會基礎專業委員會．結核病診斷實驗室檢驗規程．北京：中國教育文化出版社，2006：13－64．

［5］王宇．耐多藥肺結核防治管理工作方案．北京：軍事醫學科學出版社，2012：8．

［6］World Health Organization．Extensively drug－resistant tuberculosis（XDR－TB）：recommendations for prevention and control．Wkly Epidemiol Rec，2006，81（45）：430－432．

［7］中華人民共和國衛生部．全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）．北京：人民衛生出版社，2010：23－61．

［8］杜長梅，王國斌，徐吉英，等．河南省第二輪結核病耐藥監測及耐藥趨勢研究．中國防癆雜志，2006，28（2）：95－100．

［9］繆梓萍，李群，何海波，等．浙江省耐藥結核病現狀及趨勢研究．中國防癆雜志，2007，29（3）：215－218．

［10］安燕生，丁北川，朱建華，等．北京市WHO結核病藥物耐藥性監測研究．中國防癆雜志，2007，29（6）：475－478．

［11］賈衛，吳衛東，張偉，等．WHO新疆結核病耐藥監測報告．中國防癆雜志，2008，30（4）：307－310．

［12］謝艷光，李發濱，閆興錄．黑龍江省 WHO結核病耐藥監測報告．中國防癆雜志，2008，30（5）：395－398．

［13］李國明，吳興榮，張緹，等．湖北省結核分枝桿菌耐藥性監測研究．中華結核和呼吸雜志，2002，25（12）：723－726．

［14］鐘球，尹建軍，錢明，等．廣東省結核病耐藥性基線調查研究．中國防癆雜志，2012，33（7）：393－399．

［15］肖東樓．全國結核病防治規劃（2001—2010年）終期評估報告．北京：軍事醫學科學出版社，2011：110－119．