3-氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜艸卓-2-酮的合成＊

南 云，黃美云，張玲玲，陳英奇，

(1.浙江新三和醫藥化工有限公司，浙江 上虞 312369;2.浙江大學化學工程與生物工程學院，浙江 杭州 310027)

苯那普利(Ⅰ)是瑞士Ciba-Gergy公司開發的治療高血壓藥物，是新一代轉化酶抑制劑(ACE)降壓藥，經放射性配合體等方法的定量研究。Ⅰ抑制循環和組織中的ACE效果強，更安全，適于治療高血壓和輔助治療心力衰竭的病人，且副作用較少。

合成Ⅰ的路線較多，但工業生產上大都以3-氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮(3)為起始原料的，經過拆分、縮合、加氫、縮合反應得Ⅰ。而3的合成文獻報道較少。Jeffrey 等［1，2］以 3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮(1)為原料，和疊氮化鈉反應得到疊氮化物后再與溴乙酸叔丁酯發生縮合反應，然后加氫還原得 3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯。該路線各步收率都比較理想，但使用了疊氮化鈉，對操作和安全都提出了非常高的要求。Boyer［3］等以1為原料，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽、溴乙酸叔丁酯反應后再經過乙醇胺還原引入氨基。該路線操作簡單，但收率不理想，成本比較高。陳英奇［4］以1為原料，與芐胺、溴乙酸叔丁酯縮合反應，HCl氣體成鹽反應后再經Pd/C催化下的氫化反應，再中和得到消旋的 3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯。

從原子經濟學角度考慮，3的合成最簡單的路線是以1為起始原料，通過直接與氨反應合成3，但實驗結果表明直接加氨轉化率不高，大部分原料沒有反應。為此，本文在文獻方法的基礎上，選擇以1為起始原料，先與芐胺反應制得3-芐氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮(2);2再經5%Pd/C催化加氫合成3(Scheme 1)。該路線具有工藝路線簡單，總收率高(90%)的優點，為工業化生產提供方便。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

島津SPD-20A型液相色譜儀;HP6890/5973型氣質聯用儀;Mercury-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

1，含量98%，浙江新三和醫藥化工有限公司;5%Pd/C，陜西開達化工有限公司，用少量無水乙醇洗滌，過濾，重復操作2次～3次后使用;其余試劑均為工業級。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應瓶中依次加入1 240 g(1.00 mol)，芐胺120 g(1.12 mol)，四丁基溴化銨 9 g(28 mmol)，無水碳酸鈉109 g(1.03 mol)及正丁醇500 mL，攪拌下于85℃反應6 h;降溫至5℃，抽濾，濾餅用水洗滌，于80℃真空干燥得類白色固體2 250 g，收率94.1%，含量99.6%(HPLC，下同)。

(2)3的合成

在1 L高壓釜中依次加入2 50 g(0.188 mol)，5%Pd/C 5 g和無水乙醇450 mL，用氮氣置換3次，通氫氣至釜內壓力為2.5 MPa，攪拌下升溫至100℃，保溫保壓反應10 h(壓力下降時補充氫氣至釜內壓力為2.5 MPa)。降溫至30℃，抽濾，濾液于60℃以下減壓濃縮，殘余物用甲苯(250 mL)重結晶，于70℃真空干燥得白色晶體3 31.6 g，收率95.5%，含量 99.7%;1H NMR δ:2.00(s，2H)，2.31～2.39(m，2H)，2.56～3.56(t，J=4.8 Hz，2H)，6.93～6.96(m，1H)，7.03～7.08(m，1H)，7.06～7.14(m，1H)，7.56～7.62(m，1H)，8.02(s，1H)。

濾餅為5%Pd/C，用無水乙醇洗滌后重復使用。

2 結果與討論

2.1 2 的合成

反應條件同1.2(1)，考察溶劑對2收率的影響，結果見表1。從表1可見，以甲苯和乙醇為溶劑時，收率不高，主要原因可能是甲苯的極性較小，不利于縮合反應的進行，而乙醇會與1發生醚化反應，致使收率降低。而用正丁醇，DMF和DMSO為溶劑時的收率接近，考慮到正丁醇回收比較容易，選擇正丁醇作為反應溶劑。

表1 溶劑對2收率的影響*Table 1 Effect of solvents on yield of 2

2.2 3 的合成

反應條件同1.2(2)，考察溶劑對3收率的影響，結果見表2。從表2可見，用甲苯為溶劑時收率較低;用異丙醇，甲醇和無水乙醇為溶劑時的收率接近。綜合各方面因素考慮，以無水乙醇為溶劑。

表2 溶劑對3收率的影響*Table 2 Effect of solvents on yield of 3

實驗中我們發現反應體系水分對催化脫芐基影響較大，5%Pd/C用前需經脫水處理。以無水乙醇為溶劑，其余反應條件同1.2(2)，考察Pd/C用量對3收率的影響，結果見表3。由表3可見，Pd/C用量(占原料重量的百分比)在10%時最理想。

表3 Pd/C用量對3收率的影響*Table 3 Effect of Pd/C amount on yield of 3

2.3 Pd/C重復的使用次數

Pd/C的成本較高，希望Pd/C能回收利用，降低成本。考慮到回收時Pd/C的損耗，再次使用時一般視情況補加初始量的10%。

以無水乙醇為溶劑，5%Pd/C用量為10%，其余反應條件同1.2(2)，考察Pd/C重復使用次數對3收率的影響，結果見表4。從表4可見，Pd/C回收使用6次時，3的收率穩定在93%左右。隨著套用次數增加，Pd/C活性降低，反應時間延長，但反應能進行完全;當套用8次時，收率明顯降低。盡管隨著時間的延長還有可能將反應進行完全，考慮到反應效率，Pd/C回收套用次數以7次為最佳。

表4 Pd/C回收套用次數對3收率的影響*Table 4 Effect of recycle of Pd/C on yield of 3

綜上所述，合成3的最佳反應條件為:以無水乙醇為溶劑，5%Pd/C用量為總用量的10%，于100℃/2.5 MPa條件下反應 10 h，3的收率95.5%，純度99.7%。5%Pd/C可套用7次，收率穩定在95%左右。

［1］ Jeffrey W H Watthey，Chappaqua N Y.3-Amino-［1］-benzazepin-2-one-1-akanoic acid［P］.US 4 410 520，1983.

［2］ Jeffrey W H Watthey，James L.Syntheses and biological properties of(carboxyalkyl)amino-substituted bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme［J］.Med Chem，1985，28:1511-1516.

［3］ Boyer S K，Pfund R A，Portmann R E，et al.Notiz zur synthese eines optisch aktiven ace-hemmers mit aminooxo-benzazepin-1-alkansaure-struktur mittels enantiokonvergierender kristallisationsinduzierter racemat-trennung［J］.Helv Chim Acta，1988，71(2):337-343.

［4］ 陳英奇，王曉鐘，黃美云，等.3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的制備方法［P］.CN，ZL200 910 101 088.5，2012.