合成3-羥基-2-(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮的工藝改進*

李順來， 汪阿鵬， 王新磊， 杜洪光

(北京化工大學 理學院，北京 100029)

琥珀酸瓦他拉尼[N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪-1-胺琥珀酸鹽]是由Novartis和Schering AG公司聯合開發研制，可抑制VEGF和PDGF等受體信號轉導過程中的磷酸化過程，進而抑制腫瘤細胞的生長[1]的藥物，目前正處于Ⅲ期臨床階段。

3-羥基-2-(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮(1)是合成琥珀酸瓦他拉尼的關鍵中間體，其合成路線主要有兩條：(1)苯酞和4-吡啶甲醛在MeONa/MeOH存在下經縮合反應合成1。該路線是20世紀50年代發展起來的經典方法，具有反應條件比較溫和，收率(52%)穩定等優點，但所用原料苯酞和4-吡啶甲醛較貴，后處理需經減壓濃縮，萃取和調pH等步驟，比較繁瑣，不是一條理想的合成路線[2，3]。(2)鄰苯二甲酸酐(2)與4-甲基吡啶(3)于170 ℃熔融反應，經乙醇重結晶得1。該路線具有原料便宜易得，收率(57%)中等等優點[4,5]。

本文采用路線(2)合成1，但對其工藝條件進行改進。以正十二烷為溶劑，氯化鋅為催化劑，于190 ℃反應24 h合成了1(Scheme 1),收率從57%[4，5]提高至90.6%，其結構經1H NMR， IR和MS確證。

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Scheme1

改進后的合成路線具有成本低，產率高，溶劑可以回收套用及操作簡單等優點，具有應用價值。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀(溫度未校正)；JNM-ECA 300 MHz型核磁共振譜儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Bruker Vector 22型紅外光譜儀(KBr壓片);VG70-SE型氣相色譜-質譜聯用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

在四口燒瓶中加入2 12.0 g(81 mmol)， 3 7.54 g(81 mmol)，正十二烷50.0 mL及氯化鋅1.08 g，攪拌下于190 ℃反應24 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用水和乙醇洗滌，乙醇重結晶得黃色固體1 16.36 g，產率90.6%(57%[4,5])， m.p.306 ℃～307 ℃；1H NMRδ： 13.24(s， 1H), 8.73(d， 2H), 8.18(d， 2H), 7.49(m， 4H); IRν： 3 241(O-H)， 2 927(C-H)， 1 679(C=O)， 1 594， 1 426(芳環骨架)， 1 388(C-N) cm-1； ESI-MSm/z： 224.2{[M+H]+}。

2 結果與討論

在按文獻[4，5]方法合成1時，有固體出現，不利于攪拌，而且還會有部分產物碳化。實驗中采用增加3的量來提高產率，但收率未見提高。為此設想添加一種合適的高沸點惰性溶劑，是否可以避免上述缺點。

于190 ℃反應24 h,其余反應條件同1.2，考察溶劑對收率的影響，結果見表1。由表1可見，以十二烷為溶劑的產率最高(70.3%)。所有溶劑可以回收套用。

以十二烷為溶劑，于190 ℃反應24 h,其余反應條件同1.2，考察催化劑對收率的影響，結果見表2。從表2可見，最佳的催化劑為氯化鋅。

綜上所述，合成1的最佳反應條件為：以正十二烷為溶劑，氯化鋅為催化劑，2和3于190 ℃反應24 h合成了1,收率90.6%。

表1 溶劑對收率的影響*Table 1 Effect of solvent on yield

*于190 ℃反應24 h,其余反應條件同1.2

表2 催化劑對收率的影響*Table 2 Effect of catalyst on yield

*以十二烷為溶劑，于190 ℃反應24 h,其余反應條件同1.2

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