合成4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉的工藝改進＊

王佳寧，張培翼，桑海嬰，陳良康，陳建興，陳海林

(1.復旦大學藥學院，上海 200032;2.上海市計劃生育科學研究所國家人口和計劃生育委員會計劃生育藥具重點實驗室，上海 200032)

喹唑啉類化合物具有多重生物活性，主要表現在對表皮生長因子受體的抑制作用，從而發揮抗癌、抗菌和抗炎［1～5］等藥理作用。由阿斯利康公司開發的喹唑啉類化合物Iressa Gefitinib(Chart 1)具有良好的抗癌活性，已經相繼在美國、澳大利亞等30多個國家和地區獲準使用，用于治療非小細胞肺癌，2005年2月在我國上市。

Chart 1

喹唑啉類化合物的合成方法是目前藥物研究的熱點領域之一，而4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉(5)是合成此類藥物的關鍵中間體，對其合成工藝的改進研究具有重要意義。

目前合成5的路線有兩條。路線一［6］:以2-氨基-4-氯苯甲酸(1)為原料，與甲酰胺經環合反應(190℃反應4 h)得7-氯喹唑啉(2);6-硝基-7-甲氧基喹唑啉(4)在氯化反應時采用劇毒三氯氧磷為氯化劑，后處理不便。路線二［7］:以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料，與乙酸甲脒在乙醇中回流環合得7-氟喹唑啉(6)，環合條件溫和，操作簡便。但6在進行硝化反應時需100℃回流反應3 d，過高的反應溫度和較長的反應時間導致多位硝化副產物的生成，致使所需的6-位硝基取代產物的產率降低，并且硝化產物需經2～3次重結晶。

本文以路線一為基礎，結合路線二的工藝優點，并作適當的工藝優化，以總收率42.8%合成了5(Scheme 1)，較文獻［7］總收率(13.0%)高。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Fisher-Johns型熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCEⅢ500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);HP598A型質譜儀。

1，安耐吉化學;其余所用試劑均為分析純;高效薄層層析硅膠板和高效薄層層析硅膠，青島海洋化工廠。

1.2 合成

(1)2的合成

在單口瓶中依次加入1 20 g(116.6 mmol)，乙酸甲脒36.5 g(350.6 mmol)和無水乙醇100 mL，攪拌下回流反應16 h。自然冷卻，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體2 20.2 g，收率 96.4%，m.p.252 ℃～254 ℃(96.0%［7］，m.p.251 ℃～ 253 ℃［8］);1H NMR δ:7.65(dd，1H)，7.72(d，1H)，8.12(d，1H)，8.36(s，1H);ESI-MS m/z(%):181{［M+1］+}。

(2)6-硝基-7-氯喹唑啉(3)的合成

在反應瓶中加入濃硫酸72 mL，攪拌下冷卻至0℃，緩慢加入2 22 g(122 mmol)，于0℃～5℃緩慢滴加發煙硝酸72 mL，滴畢，反應10 min;于室溫反應1 h;于45℃反應過夜。倒入冰水中，析出固體，過濾，濾餅用混合溶劑［V(THF)∶V(甲醇)=3∶1］打漿洗滌3次，干燥得白色固體3 20 g，收率 73.0%，純度 ＞98%，m.p.301 ℃～303 ℃ (32.4%［7］，m.p.300 ℃～ 303 ℃［9］);1H NMR δ:8.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.65(s，1H)，12.70(s，1H);ESI-MS m/z(%):226{［M+1］+}。

(3)4的合成

氮氣保護下將金屬鈉4.6 g(200 mmol)小心加入無水甲醇(300 mL)中，攪拌10 min得甲醇鈉的甲醇溶液。加入3 18 g(80 mmol)，回流反應3 h。冷卻至室溫，減壓旋除有機溶劑，剩余物用水溶解，用冰醋酸調至pH中性，析出固體，過濾，濾餅干燥得白色固體4 14 g，收率80.0%，m.p.288℃～ 289 ℃ (46.5%［7］，m.p.287 ℃［10］);1H NMR δ:4.10(s，3H，OCH3)，7.40(s，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，8.50(s，1H，ArH)，12.67(s，1H，NH);ESI-MS m/z(%):222{［M+1］+}。

(4)5的合成

在反應瓶中加入4 14 g(63 mmol)和氯化亞砜150 mL，攪拌使其溶解;小心加入 DMF 0.5 mL，回流反應3 h。冷卻至室溫，蒸除氯化亞砜，剩余物加入乙酯，攪拌使其部分溶解;緩慢倒入混合溶劑［V(乙酸乙酯)∶V(冰水)=1∶2］(300 mL)中，再用飽和NaHCO3溶液調pH至中性，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑后用混合溶劑［V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］重結晶得白色固體5 11.5 g，純度 ＞95%，收率76.0%，m.p.173 ℃～174 ℃(粗品收率89.9%［7］，m.p.172 ℃～ 173 ℃［10］);1H NMR δ:4.05(s，3H，OCH3)，7.44(s，1H，ArH)，8.27(s，1H，ArH)，8.53(s，1H，ArH);ESI-MS m/z(%):240{［M+1］+}。

2 結果與討論

在3的合成中，采用發煙硝酸，于45℃過夜反應，反應溫度較低，反應選擇性好，不僅縮短了反應時間，且純度大大提高，可避免重結晶，只需用混合溶劑打漿洗滌就可制得純度＞98%的3，收率也由 32.4%［7］提高至 73.0%。

在由4經氯化合成5的實驗中，采用無毒的氯化亞砜代替劇毒的三氯氧磷，反應更安全且易于后處理。

改進后的合成路線具有總收率高(42.8%)，操作簡單等優點。

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