中藥聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療老年慢性免疫性血小板減少癥臨床觀察

郭素麗 陳娜飛 焦宗久

(河北省邢臺市人民醫院血液科，河北 邢臺 054001)

免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是血液科最常見的出血性疾病，臨床上分為急性與慢性，慢性ITP目前尚無統一診斷標準，一般指病程在6個月以上，予標準劑量糖皮質激素、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)沖擊治療、應用二線藥物和脾切除術治療無效的患者。因近年來ITP發病在老年人逐漸增多［1］，臨床上常用的二、三線治療方法如IVIG、環孢素、硫唑嘌呤、環磷酰胺、脾切除術等，副作用大，費用高，多數老年患者曾有應用無效或有禁忌證。我們結合臨床實際，借鑒文獻報道應用中藥聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療老年慢性ITP56例，并與單純應用小劑量利妥昔單抗注射液治療52例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 慢性ITP診斷符合《血液學診斷及療效標準》［2］，并參考2011年“成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識”(修訂版)［3］。中醫辨證標準參照《血液學專病中醫臨床診治》［4］:辨證屬血熱妄行者。主癥:起病多急驟，主要表現為皮膚黏膜出血點、淤斑等，肌膚鮮紅甚或黯紅、發黑，常伴有發熱，煩渴，溺赤，便秘，舌紅，苔黃，脈滑數或弦數等;部分患者起病前多有外感風寒癥狀，如頭痛、咽喉腫痛、咳嗽等。

1.1.2 納入標準 符合上述診斷標準的我科老年慢性ITP住院患者。

1.1.3 排除標準 ①排除西醫診斷為急性ITP、中醫證屬于非血熱妄行型者;②結核病、乙型肝炎、原發性高血壓、糖尿病、冠心病等口服糖皮質激素絕對或相對禁忌證者;③有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全而可能影響療效者;④不能口服中藥、影響療效觀察者，即服藥依從性差的患者;⑤過敏體質者;⑥不能定期回醫院復查者。

1.2 一般資料 2008－08—2012－10我科收治的老年慢性ITP患者108例，按入院順序分為治療組和對照組，治療組56例，男23例，女33例;年齡60～77歲，平均年齡(63.2±2.3)歲;治療前外周血小板計數(13～27)×109/L，平均(17.0±2.3)×109/L。對照組 52例，男 18例，女34例;年齡60～72 歲，平均年齡(64.1 ±3.1)歲;治療前外周血小板計數(11～25)×109/L，平均(15.0±2.3)×109/L。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 給予中藥聯合小劑量利妥昔單抗注射液治療。利妥昔單抗注射液(美羅華，德國Roche Diagnostics GmbH生產，上海羅氏制藥有限公司分裝，國藥準字J20120019)100 mg靜脈滴注，每周1次，連用4周(利妥昔單抗注射液100 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注1 h，輸注前給予苯海拉明20 mg肌肉注射，地塞米松5 mg入壺預防過敏);中藥方劑藥物組成:黃芪20 g，牡丹皮20 g，白術20 g，赤芍藥15 g，白芍藥15 g，菟絲子20 g，生地黃20 g，玄參15 g，枸杞子15 g，陳皮10 g，砂仁10 g，茜草 20 g，墨旱蓮10 g，防風6 g，荊芥10 g，連翹10 g，金銀花10 g，仙鶴草15 g，三七10 g，甘草6 g。潮熱者加用白薇、地骨皮、鱉甲;盜汗者加用煅龍骨、煅牡蠣、五味子;尿血者加用大薊、小薊;食欲不振者加用焦麥芽、焦山楂、焦神曲;失眠多夢者加用首烏藤、酸棗仁;氣虛顯著者加用太子參、人參;血虛顯著者加用阿膠、桑椹;陰虛顯著者加用石斛、黃精;陽虛顯著者加用鎖陽、巴戟天。上方加水500 mL，武火煎煮至100 mL，復渣加水200 mL再煎1次至100 mL，混合后每日2次，每次100 mL，早晚空腹服用。

1.3.2 對照組 應用小劑量利妥昔單抗注射液0.1 mg，每周1次，連用4周。

1.3.3 療程 2組均1個月為1療程，連續治療6個療程。

1.4 觀察指標 觀察治療前后血常規(包括白細胞計數、血紅蛋白、紅細胞計數、血小板計數)、血小板相關抗體(PAIgG)等。

1.5 療效評估標準 參照“成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識”(修訂版)［3］，完全反應(CR):治療后血小板計數＞100×109/L，無出血癥狀。有效(R):治療后血小板計數≥30×109/L，且至少比基礎血小板計數增加2倍，無出血癥狀。無效(NR):治療后血小板計數＜30×109/L，或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血。定義CR或R時，檢測2次，且間隔2 d以上。

1.6 統計學方法 用SPSS 13.0專業版統計軟件進行統計分析。數據以均數±標準差(±s)表示，采用單因素方差分析，兩兩比方差齊性者用t檢驗，方差不齊者用t＇檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，2組有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組不良反應 2組患者均偶有腹瀉、惡心，無其他不適。

3 討論

ITP是一種獲得性免疫介導的出血性疾病［5］，約占血液科出血性疾病50%左右，其原因尚未明確，其臨床特征主要為血小板減少、廣泛的皮膚及黏膜出血、骨髓巨核細胞數量增加、巨核細胞成熟障礙，缺乏任何原因包括外源的或繼發性因素等。目前認為ITP發病機制:由于T淋巴細胞調節紊亂，導致B淋巴細胞在抗原特異的CD4+T細胞的幫助下產生抗血小板抗體，并持續存在，抗體致敏血小板，血小板隨后在體內的單核－巨噬細胞系統被迅速破壞清除［6］。急性重型ITP發病急，出血量大，以糖皮質激素、人免疫球蛋白等為一線治療藥物;慢性ITP一般起病隱襲，表現為散在的皮膚出血點或其他較輕的出血癥狀，如鼻出血、牙齦出血等。慢性ITP尚無特別理想的治療方案，首選口服糖皮質激素、應用丙種球蛋白、脾臟切除術等。上述治療往往存在不良反應大、費用高等缺點，尚有些患者有糖皮質激素治療無效、糖皮質激素依賴等情況，脾臟切除術為慢性ITP二線選擇，且具有創傷性、復發性。尤其對于老年慢性ITP，上述不利情況尤為明顯。所以經濟費用低、合理適用、安全性高、不良反應少的治療方法需要不斷的探索研究。

ITP屬于中醫學血證的范疇，病機多為陰虛火旺絡傷，急性期以火、風，慢性期以虛、瘀為主要特點。中醫學中所載的衄血、發斑、虛勞、葡萄疫等［7］均與ITP有關，ITP發病多與外感風邪、內傷飲食、勞倦過度、久病虛損、情志失調等有關。有學者認為［8－9］，脾虛而不能行統攝之職，肝、脾、腎虧虛為慢性ITP的主要發病病機，血熱妄行、瘀血阻絡，逐漸發展為脾氣虛或肝腎陰虛、陰虛火旺，長期的氣虛不能固攝血液導致血溢脈外出現紫癜;長久的耗傷氣血易引起脾氣虧虛而無力化生水谷精微，無以助正氣以抵御外邪，更易感邪，導致病情反復發作。故臨床表現為反復出現的散在皮膚出血點或其他較輕的出血癥狀，如鼻出血、牙齦出血等;多伴有面色蒼白或萎黃、頭暈目眩、神疲乏力、食欲不振、腰膝痠軟、四肢不溫、脈沉弱等癥狀。中醫治則上以健脾腎、活氣血為法。從脾腎論治，健運脾氣、調節氣血，氣能攝血，氣旺則固攝作用增強而使血液運行于脈內，氣旺后運化功能逐漸恢復正常，氣血化瘀充足，利于加速本病的康復。中藥組方中黃芪甘溫益氣攝血，牡丹皮苦寒入血清熱，二者合用益氣而不助火，清火而不傷中，有補氣生血、補氣行血瀉火的功效，可使瘀血自祛，二者相得益彰，一收一散，止血而不留瘀。白芍藥養陰柔肝、斂陰，赤芍藥清熱、涼血、清解血分之熱，二者合用活血化瘀、養陰。菟絲子藥性溫和、味辛甘平，可以補肝腎，益精髓。赤芍藥、茜草、墨旱蓮行瘀、止痛，涼血消腫，活血化瘀。加用防風、金銀花、連翹等祛風、清熱祛火。治療慢性ITP需要應用甲潑尼龍較長時間，易損傷肝陰肝血，傷津耗氣，氣陰兩虛，以玄參、枸杞子養陰清熱，生津潤燥，以陳皮、砂仁健脾理氣。生地黃有止血和促進造血細胞功能的作用，其提取物能對抗地塞米松對垂體—腎上腺皮質系統抑制作用，防止糖皮質激素引起的腎上腺皮質萎縮和皮質酮水平下降;地黃可增加細胞免疫功能，有促進網狀內皮系統的吞噬功能和增加外周T淋巴細胞的作用［10］，以及具有補腎虛、滋陰降火功能。仙鶴草所含的仙鶴草素可顯著增加血小板，與三七均能促進骨髓巨核細胞的增殖、分化、成熟，抑制免疫抗體形成，延長血小板的存活時間，同時可以增加凝血酶原，縮短凝血時間，增強血小板黏附聚集能力［9］。經上述健脾滋陰、活血化瘀、涼血止血、疏肝理氣等中藥的治療，可促使巨核細胞成熟，促進血小板生成，調節異常的免疫功能，減少血小板相關抗體和免疫復合物的生成，從而改善體內氧化和抗氧化的失衡狀態，減輕自由基損害，修復血管內皮細胞［5］，利于出血的吸收。甘草可抗炎、抑菌、抗病毒、抗腫瘤及促進機體免疫等多種功效，其提取物對機體特異性免疫、非特異性免疫均有一定的促進作用［11］;亦可調和上述諸味中藥，共奏補脾益腎、養氣活血、涼血清熱祛風之效。1997年被批準用于治療腫瘤的抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗注射液，其在治療B細胞性淋巴瘤中已顯示出優越的療效和良好的治療耐受性，近年來，利妥昔單抗注射液的治療范圍已經從B細胞惡性腫瘤擴展至類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、ITP等自身免疫性疾病，而且效果明顯。利妥昔單抗注射液通過人免疫球蛋白(IgG1)恒定區與效應細胞的Fc受體結合介導補體依賴性細胞毒(CDC)和抗體依賴性細胞毒(ADCC)作用溶解CD20細胞，從而快速持久地清除循環中的B淋巴細胞，減少自身抗體的產生，減少血小板的破壞。小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性、慢性ITP已取得良好療效，但仍有約20%的患者不能達到有效，我們加用中藥后，在穩定血小板、改善出血方面，取得良好的協同作用，并且沒有明顯副作用。

中藥聯合小劑量利妥昔單抗注射液是安全、高效、使用方便、整體治療費用相對較低的治療模式，成為老年慢性ITP的理想治療方式，值得臨床推廣應用。中藥治療ITP的作用機制可能是減少血小板膜糖蛋白抗體，調節異常免疫功能，改善機體體液免疫，促使巨核細胞成熟，促進血小板生成［9］。其具體作用機制尚需繼續探討。

［1］ Fogarty PF，Segal JB.The epidemiology of immune thrombocytopenic purpura［J］.Curr Opin Hematol，2007，14(5):515－519.

［2］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［S］.3版.北京:科學出版社，2007:174.

［3］ 中華醫學會血液學分會血栓與止血學組.成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(修訂版)［J］.中華血液學雜志，2011，32(3):214－216.

［4］ 梁冰，葛志紅.血液科專病中醫臨床診治［M］.2版.北京:人民衛生出版社，2005:362－392.

［5］ 葉任高，陸再英.內科學［M］.6版.北京:人民衛生出版社，2004:661.

［6］ Lafay S，Gueux E，Rayssiguier Y，et al.Caffeic acid inhibits oxidative Stress and reduces hypercholesterolemia induced by ironoverload in rats［J］.Int J Vitam Nutr Res，2005，75(2):119－125.

［7］ 黃振翹，梁冰，陳信義，等.實用中醫血液病學［M］.上海:上海科學技術出版社，2005:199－204.

［8］ 吳曉勇，李冬云，陳信義.從氣虛血瘀論治難治性免疫性血小板減少性紫癜［J］.醫學研究雜志，2010，(1):17－19.

［9］ 王志清.胃脾湯加減治療慢性特發性血小板減少性紫癜的應用［J］.中國中醫急癥，2010，(7):1157，1161.

［10］ 王樸.生地黃的現代藥理研究與臨床應用［J］.中國中醫藥現代遠程教育，2008，6(8):986.

［11］ 朱雪峰，謝鯤鵬，霍洪楠，等.甘草提取物的抑菌作用及其對小鼠免疫功能的影響［J］.中國微生態學雜志，2013，25(3):254－257.