噬血細胞綜合征1例

張靜 王雪京 龍紅 李穎 張紓難

1 病歷資料

患者，男，72歲，主因“間斷發熱7天”于2012年10月12日由急診收入中日友好醫院中醫肺病科。患者23天前出現納差、乏力癥狀，當地醫院對癥治療無好轉;7天前出現發熱，體溫最高39.4℃，伴有寒戰怕冷，咳嗽無痰，喘息，動則加重，胸片示紋理增粗，當地急診考慮肺部感染，予退熱，抗感染治療，體溫未見明顯下降;3天前來中日友好醫院急診，全血細胞分析發現三系減低:白細胞:3.89×109/L，血小板:57×109/L，紅細胞:3.04×1012/L，血紅蛋白:84 g/L;生化:總蛋白:45 g/L，白蛋白:13 g/L，乳酸脫氫酶:584 IU/L，同時腹部(B型)彩色超聲檢查發現膽結石、脾大(厚7.0 cm，肋下長5.1 cm)，血壓:86/45 mmHg;急診予抗感染，糾正低蛋白，退熱，擴充血容量等處理后以發熱原因待查收入肺病科，時癥見:已高燒39℃左右7天，神情疲憊，語聲低微，鞏膜、皮膚黃染;桶狀胸，雙肺呼吸音粗，可聞及兩肺爆裂音，雙下肢凹陷性水腫。既往冠狀動脈性心臟病(冠脈搭橋術后)、糖尿病、脂肪瘤病史，余除吸煙史外無特殊。繼續上述治療，積極查找發熱原因:查抗核抗體譜及抗磷脂抗體譜均為陰性，肺炎支/衣原體、各項病毒、細菌檢測均未見明顯異常，亦未找到任何相關惡性腫瘤證據，但全血細胞分析三系持續下降，以血小板下降明顯，最低:30×109/L，紅細胞:2.74×1012/L，血紅蛋白:72 g/L，白細胞間斷應用重組人粒細胞刺激因子情況下波動在6.3×109/L，血清鐵蛋白:1173.7 ng/ml;予輸血治療同時行骨髓穿刺術，骨髓細胞形態學示:增生活躍，吞噬現象明顯，噬血細胞增多，骨髓內占10.5%，多則達14%，可見吞噬幼稚紅、成熟紅、各種白細胞及血小板現象。見圖1。

圖1 骨髓細胞形態學圖(瑞氏染色，×1000油鏡)

考慮噬血細胞綜合征，查EB病毒DNA陰性，NK自然殺傷細胞活性減低，符合目前公認的國際組織細胞協會制定的噬血細胞綜合征-2004診斷指南，轉入中日友好醫院血液科繼續治療，后因呼吸循環衰竭死亡。

2 討論

2.1 西醫認識

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是由潛在的不同性質疾病所誘發的一種反應性巨噬細胞疾病，又名為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。HPS骨髓象以組織細胞增生并伴有明顯吞噬血細胞現象為特征。分為原發性與繼發性。原發性為基因缺陷，目前研究發現以PRF1、STX11及UNC13D等基因突變較多，患者多為兒童，年幼發病，死亡率高。繼發性HPS的病因較多，其主要病因包括各種病原體感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾病，尤其是人類皰疹(EB)病毒感染、惡性淋巴瘤及自身免疫性疾病中如系統性紅斑狼瘡、成人Still?。?］等。診斷上目前國內仍遵循國際組織細胞協會制定的噬血細胞綜合征-2004診斷指南［2］，該患者發熱、脾腫大、血細胞三系減少、鐵蛋白升高≥500 ng/ml、NK細胞活性減低、骨髓象內見噬血細胞增多，且臨床無惡性腫瘤相關證據，符合診斷標準中6項，根據指南要求符合5項即可診斷為HPS。

但因HPS臨床表現與感染性疾病、惡性腫瘤、及黃疸、肝炎等表現相似，臨床鑒別主要依靠骨髓涂片及免疫學相關檢查，且可合并起病，容易造成臨床誤診、漏診，延誤治療時機。目前西醫治療方法有限，主要依據HLH-2004治療方案［2］。以依托泊干+地塞米松+環孢素為基本方案，誘導治療為第1～8周，結束后還維持治療32周。因早期骨髓象噬血細胞比例不足阻延診斷，病死率極高。該病例患者后期基因檢測報告回報發現STX11基因、UNC13D基因突變，診斷為原發性噬血細胞綜合征。

2.2 中醫認識

中醫學無此病名，查閱相關文獻，其證候特點與溫病伏邪發病相符。《素問·生氣通天論》中“冬傷于寒，春必病溫”就是關于伏邪發病的描述。到宋代郭雍［3］認為:“冬傷于寒，至春發者，謂之溫病。冬不傷于寒，而春自感風寒溫氣者，亦謂之溫。”提出了伏邪溫病及新感溫病均可致病的特點，說明人體內在不足加之時邪之氣共同發病的道理。伏邪內藏可有諸多誘因，如劉河間的六氣化火、五志化火理論，環境、情志等都可以造成人體內在不足等內傷。長夏濕令，暑必兼濕，濕邪粘滯，礙氣蘊熱，復有外感，內外相合，病發濕熱。正如《溫熱逢源》［4］云“伏氣既動，則熱自內發，蒸動濕邪，與伏溫之熱混合”，若不速圖之，則邪氣“漫無出路，或發黃，或腹滿肢腫，或則泄，或便秘，或嘔惡”種種見證，皆甚于濕溫。表明濕溫伏而發病可病情篤深。關于溫病傳變方面，葉天士［5］提出“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包”、“病仍不解，漸欲入營”、可“從風陷入”或“從濕熱陷入”。反應溫病傳變規律。另外中醫有救陰不在血，而在津與汗等諸多治療理論，更有死證熱極陰涸，邪盛正虛的預測。結合此病人情況，可簡要分析如下4點:

2.2.1 符合溫病伏邪發病特點 患者病重前，有約3周時間的疾病潛伏期，其次癥少，僅表現納差、乏力、口干癥狀;發病于9月，為秋初時節，長夏剛過，濕土主令，氣候炎熱，雨水較多，其主濕應脾，濕熱蒸騰，內阻氣機，郁而化熱，內生濕熱與外感濕熱同類相召，內外相合而發病。濕邪困脾，外犯肌表，故納差、乏力。正如葉天士在《溫熱論》［5］中所描述:“在陽旺之軀，胃濕恒多;在陰盛之體，脾濕亦不少，然其化熱則一?！睗駸岱鴥炔?，待秋初逾期而發，發病明顯甚于一般，《溫熱逢源》［4］解釋說“若中焦夾有形食積濁痰，則邪熱蘊蒸，每每乘機入胃，熱結于中”，“痰得熱更膠粘，熱附痰而熱愈留戀”，表明濕溫伏發膠固難解之勢，亦解釋了患者初期僅西醫思路給予控制心率、血糖，抗血小板聚集治療無好轉原因。

2.2.2 符合溫病衛氣營血辨證 患者入院前23天納差、乏力，體重減輕，后病情加重出現高熱不退，伴寒戰怕冷，入肺病科已黃疸明顯，渴喜冷飲，同時喘憋及雙下肢水腫，舌質紅，苔灰黑黃燥，脈浮大無力。符合溫病衛氣營血傳變規律。雖張仲景云:“有一分惡寒，就有一分表證?！比欢诖恕案邿岷畱稹辈⒎菃渭儽碜C，因為舌脈象已是邪熱熾盛，陰津耗傷之征，營血熱勢蒸騰也可出現衛分表熱，且熱自內發，非解表發散之力所能退祛，故高熱不退。傳變過程考慮素體脾虛濕勝，濕熱內伏，與新感時邪相合發病，首犯氣分，停留肺胃，濕熱交蒸，燔灼水谷，不思飲食;肺氣上逆，故咳嗽喘憋;濕遏熱伏，汗出津傷，邪熱熾盛，迅速灼傷真陰，出現口干苔燥;虛火上炎，循環往復加重;以致正氣不支，病邪鴟張，由氣入營，氣血兩燔，濕熱瘀結，橫犯肝膽，發為急黃。正如《金匱要略》“黃家所得，從濕得之”的道理。心營受熱故心煩不寐，口苦而渴;邪熱煎灼營分，深傳入血，動血耗血，瘀熱內阻，苔灰黑黃燥，膠滯板結，示邪已入里，壅塞勢急，津液已傷，脈浮大無力亦主正氣不支。最終因氣血消耗、血脈瘀阻、臟氣衰竭而死亡。

2.2.3 傳變迅速，肝膽表現突出 患者在院期間，發熱、黃疸表現突出，且呈持續狀態，舌燥口干口苦，喜冷飲，表現為一派肝膽濕熱，膽火內熾，膽汁淤積之象。相關文獻［7］亦發現嗜血綜合癥患者多具有肝膽疾病變現，輕者可僅有疲勞、干嘔、食欲不振、口苦心煩，脈弦癥狀，重者可出現黃疸、皮膚瘀斑，高熱不退、驚厥、暴聾等癥。究其原因，《黃帝內經》云:“濕熱相交，民當病癉;”濕熱相搏為黃疸主要發病機理。首先從傳變上講，薛生白［5］說:“陽明為水谷之海，太陰為濕土之臟，故多陽明、太陰受病?！闭f明濕熱病以脾胃為病變中心，可迅速傳變進入手少陽三焦或足少陽膽，出現濕熱困阻少陽膽腑，三焦證候，膽熱淤積，外溢肌腠，發為黃疸。其次，與肝藏血、主疏泄功能有關，濕熱熏蒸肝膽，肝氣不暢，加之耗陰傷液，則熱瘀互結，肝血瘀滯而發病。張仲景云:“瘀熱在里，身必發黃。”另外，熱毒亦是導致急黃發生的關鍵因素，隋代巢元方在《諸病源候論》［6］曰“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因為熱毒所加，故卒然發黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也”就是這個道理。

2.2.4 中醫治療療效初顯 患者入院時發熱3天，心煩不寐，肌膚黃染，口渴納差，已為漸入血分狀態，體溫持續在39℃左右，西醫多種退熱藥物應用效果持續時間短，予安宮牛黃丸服用后體溫下降到37℃，維持約2天時間，為家屬和患者帶來信心。安宮牛黃丸方用黃芩、黃連、山梔子清熱解毒，牛黃、犀角清營涼血，麝香、冰片開竅，朱砂、珍珠安神定驚，雄黃辟穢解毒，用于高熱昏迷證有確效，正如葉天士［5］所云“平素心虛有痰，外熱一陷，里絡就閉，非菖蒲、郁金能開，需用牛黃丸、至寶丹之類以開其閉，恐其昏厥為痙也”。此病人雖應用有效，但疾病后期，傳變迅速，病入血分，熱壅勢急，氣血津液已傷，臟腑之氣衰敗，最終沒能挽回不良結局的發生。

噬血細胞綜合征前期發病隱匿，后期進展迅速，因此早期的發現診治尤為重要。治療上應參照溫病衛氣營血傳變辨證論治，注意時時顧護津液。目前中醫對此疾病的探討診治及相關經驗總結尚缺乏，愿此文能為諸多中醫臨床工作者提供思路與線索。

［1］張炯，鄒和建.自身免疫性疾病并發反應性噬血細胞綜合征2例［J］.內科理論與實踐，2008，3(3):190-192.

［2］Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lympho histiocytosis［J］.Pediatr Blood Cancer，2007，48(2):124-131.

［3］劉景源.劉景源溫病學講稿［M］.北京:人民衛生出版社，2008:9.

［4］柳寶治.溫熱逢源［M］.北京:人民衛生出版社，1959:76，78，65，69.

［5］彭勝全.溫病學:名家名著選介［M］.北京:人民衛生出版社，2000:819，830，835.

［6］巢元方.諸病源候論:黃諸?。跰］.北京:中國醫藥科技出版社，2011:73.

［7］丁紅兵，劉釬，李奕鑫，等.成人嗜血細胞綜合征5例臨床分析［J］.實用肝臟病雜志，2012，15(2):157-158.