重組改構人腫瘤壞死因子-α治療老年非小細胞肺癌惡性胸腹水1例并文獻復習

汪海濤，林 潔，朱宏麗，冉海紅

解放軍總醫院 南樓血液科，北京 100853

惡性胸、腹水是晚期惡性腫瘤的常見并發癥之一，治療手段包括內科的利尿劑、穿刺及置管引流、漿膜腔局部給藥(硬化劑、化療藥物)及外科的腹腔靜脈分流術，但一部分患者對常規治療無效，又不能耐受外科手術。對于腫瘤原發部位不同的惡性漿膜腔積液患者來說，局部使用TNF-α是一種有效的姑息性治療手段[1-2]。國內外已有多篇文獻報道局部應用TNF-α對惡性胸、腹水療效良好，不良反應小，并且對鑒別診斷也有一定意義[1-5]。但有關TNF-α用于治療肺癌引起的腹水未見報道，我們應用rmhTNF-α治療1例晚期非小細胞肺癌患者惡性胸、腹水療效良好，并對其臨床資料進行回顧性分析，報告如下。

病例資料

1 病史 患者男性，76歲，既往有骨髓增生異常綜合征10年，先后給予紅細胞生成素、左旋咪唑、一葉秋堿治療后，血象恢復正常，2002年起停用所有藥物。2008年8月因“干咳伴胸悶2周”來診，門診胸片顯示左下肺不張伴左側胸腔積液。入院后胸部CT發現雙側胸腔積液，左肺肺門部陰影伴左下肺不張，右肺上葉后段磨玻璃樣結節影，可見毛刺、血管集束征。行超聲引導下胸腔穿刺引流術，引流出胸水約800 ml，并在胸水中發現腺癌細胞，PET/CT檢查未見遠處轉移，診斷為左肺腺癌(T4N0M0Ⅲb期)，右上肺細支氣管肺泡癌。先后給予長春瑞賓＋順鉑、吉非替尼(250 mg/d)、厄洛替尼(150 mg/d)聯合自體CIK細胞輸注等治療，復查PET/CT發現原有高代謝灶攝取增加；左側腋窩淋巴結、肝、左腎上腺、腹腔多個淋巴以及骨轉移，肺癌持續進展，患者一般情況較差，并出現腹脹癥狀，查體見移動性濁音(+)，腹腔穿刺引流出血性腹水2 000 ml，并在腹水中發現腺癌細胞。給予利尿劑及置管引流，間斷輸注紅細胞、人血白蛋白、新鮮冷凍血漿等治療，不能有效控制惡性腹水，并出現嚴重低蛋白血癥，輸注白蛋白和血漿難以糾正，血制品的需要量也明顯增加。上述內科常規治療療效不佳，患者又不能耐受腹腔靜脈分流術，文獻報道局部應用IL-2、TNF-α可有效控制惡性胸、腹水，此例患者腹腔注射IL-2療效不佳，而應用rmhTNF-α(500萬U/d)治療后，腹水控制良好，引流量一度減少至0(圖2)。4個月后患者訴胸悶明顯，胸腔B超提示患者胸腔積液復發，胸腔置管引流出血性胸水最多達1 600 ml，再次給予IL-2效果差，給予rmhTNF-α(200萬U/d)胸腔內注射，肺部CT提示胸水減少(圖1)。經過rmhTNF-α胸、腹腔注射，患者胸悶、腹脹等癥狀緩解，電解質紊亂和低蛋白血癥得到糾正，生活質量得到很大提高。但這并不能阻止原發病持續進展，最終患者死于肺癌廣泛轉移，尸檢提示雙肺彌漫性中分化乳頭狀腺癌伴大片壞死及砂粒體形成，雙肺呈彌漫淤血、水腫伴出血改變，肺癌侵及胸膜、膈肌和主動脈外膜；伴肝臟、胰腺、網膜、胃、大腸、膀胱等廣泛轉移。

2 治療 患者留置胸腔和腹腔引流管，每天9：00打開引流管，放盡胸、腹水并記錄引流量后，分別注入地塞米松磷酸鈉注射液2 mg、5 mg，然后將rmhTNF-α(上海賽達生物藥業股份有限公司，50萬U/支)溶于20 ml 0.9%氯化鈉注射液并注入胸、腹腔(劑量分別為200萬U、500萬U)，囑患者定時變換體位，使藥物均勻分布于體腔。根據血常規和生化結果，給予人血白蛋白、新鮮冷凍血漿、去白細胞紅細胞、機采血小板等支持治療。

3 治療前后影像學變化 1)胸部CT提示胸腔注射rmhTNF-α 55 d后胸水減少，根據WHO(1981)評價標準，患者胸腔積液減少＞1/2，并且持續時間＞30 d，達到部分緩解(圖1)；2)治療前腹部B超顯示腹水分布于肝臟周圍、腸間隙、左右髂窩及直腸窩，最深約8.1 cm；給予rmhTNF-α腹腔注射后復查B超腹水消失。根據WHO(1981)評價標準，患者腹水完全消失＞30 d，達到完全緩解。

4 治療前后腹水引流量變化 給予腹腔連續注射rmhTNF-α，第1天腹水引流量為1 600 ml，第2天腹水很快下降，之后引流量一直在100 ml以下(圖2)，治療前后腹水引流量差異有統計學意義(P=0.000 1)。

5 治療后血制品總需要量減少 rmhTNF-α治療前30 d輸注去白細胞機采血小板6 U，平均1次/5 d；輸注新鮮冷凍血漿34 U，平均1次/3 d；輸注紅細胞的總量為14 U，平均1次/4 d。rmhTNF-α治療后，30 d輸注去白細胞機采血小板3 U，平均1次/10 d；輸注新鮮冷凍血漿的總量為6 U，共輸注2次，平均1次/15 d；輸注紅細胞的總量為8 U，共輸注4次，平均1次/7 d(圖3，圖4)。

圖 1 胸腔注射rmhTNF-α后胸部CT顯示胸水減少 A： 治療前； B： 治療后Fig. 1 Chest CT showing reduced pleural effusion before (A) and after (B) intra-thoracic injection rmhTNF-α

表3 三種治療方法的不良反應比較Tab. 3 Side-effects of 3 treatment modalities(n, %)

圖 2 rmhTNF-α治療后腹水引流量減少(左)圖 3 rmhTNF-α治療對血制品輸注總量的影響(右)Fig. 2 Reduced volume of ascites after treatment with rmhTNF-α(left)Fig. 3 Effect of rmhTNF-αon total infusion amount of blood products(right)

討 論

應用關鍵詞“惡性腹水”、“惡性胸水”、“腫瘤壞死因子”在生物醫學文獻服務系統和PubMed中共檢索到24篇相關文獻。文獻所報道引起惡性胸、腹水最常見的腫瘤分別是肺癌(72.4%)、胃癌(42.9%)，見表1。漿膜腔局部給藥治療惡性胸、腹水的常見藥物分三種：TNF-α、化療藥物、TNF-α聯合其他藥物，它們的療效和不良反應見表2、表3。目前尚沒有TNF-α治療肺癌引起的惡性腹水的報道，作者報道1例肺癌引起的惡性胸、腹水患者，給予腹腔內注射rmhTNF-α(500萬U/d)，腹水控制良好，曾達到完全緩解，胸水也達到部分緩解，同時血制品的總需要量減少(圖3)，輸注血制品的時間間隔拉長(圖4)，TNF-α對肺癌引起的惡性腹水也有較好的療效。

圖 4 rmhTNF-α治療后輸注血制品的時間間隔延長 A、 B、 C分別是血小板、 新鮮冷凍血漿、 紅細胞Fig. 4 Prolonged infusion interval of platelets (A), fresh frozen plasma (B), and red blood cells (C)

復習24篇漿膜腔局部給藥治療惡性胸、腹水的文獻，TNF-α單藥治療惡性胸、腹水的總有效率分別為83.7%、82.7%，不良反應以發熱、寒戰等流感樣癥狀居多，可通過非甾體類抗炎藥預防；而TNF-α聯合化療藥物治療的總有效率并沒有明顯增加，反而會增加肝腎功能受損、血細胞減少等較為嚴重的不良反應，可見TNF-α單藥方案優于TNF-α聯合其他藥物方案(表2)。另外，文獻中TNF-α的用法多為間斷性用藥，單次注射劑量多在1 000萬U以上，與之相關的流感樣癥狀發生率較高(表3)，但作者報道的這例老年非小細胞肺癌患者，對rmhTNF-α耐受良好，在長達8個月的用藥過程中，沒有出現與用藥相關的發熱、寒戰等不適，這可能與我們應用連續小劑量方案有關。

有關TNF-α控制惡性漿膜腔積液的確切機制，目前尚不清楚。我們認為TNF-α可能從以下幾個方面影響惡性胸、腹水的形成：1)直接或間接抑制腫瘤生長：Manda等[6]分別給Meth A纖維肉瘤等5種荷瘤小鼠的尾靜脈注射rmTNF-α，發現腫瘤生長受到抑制，小鼠的生存期不同程度地延長。Ando等[7]甚至發現在治療非小細胞肺癌方面，TNF-α可能對吉非替尼耐藥的病例有效。2)促進腫瘤血管血栓形成，使腫瘤缺血壞死：rhTNF-α能選擇性引起新生血管的循環障礙，導致血栓生成，進而使腫瘤壞死[8]。3)抗腫瘤新生血管形成，減少滲出：腫瘤的新生血管由于內皮細胞不成熟，具有很高的通透性，可滲出大量液體。Patterson等[9]發現TNF-α能阻礙血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)誘導的人內皮細胞DNA合成，并可下調VEGF受體的表達，TNF-α可能通過調節VEGF特異性通路來發揮抗血管生成作用。

綜上所述，TNF-α是一種作用非常廣泛的細胞因子，有關TNF-α治療惡性胸、腹水的用藥方案、機制還不甚明了，對TNF-α治療惡性漿膜腔積液進行系統的研究顯得很有必要，或許能給惡性胸、腹水患者帶來新的希望。

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4 魯偉，崔光瑩，刁宏燕．多項指標聯合檢測腹水臨床意義研究［J］.中國實用內科雜志，2011，31（4）：285-287．

5 董西林，王雅娟，李家芝，等．胸腔積液中腫瘤壞死因子、癌胚抗原和神經元特異性烯醇化酶的檢測及診斷價值研究［J］.實用腫瘤雜志，2009，24（2）：139-142．

6 Manda T， Shimomura K， Mukumoto S， et al. Recombinant human tumor necrosis factor-alpha： evidence of an indirect mode of antitumor activity［J］. Cancer Res， 1987， 47（14）： 3707-3711.

7 Ando K， Ohmori T， Inoue F， et al. Enhancement of sensitivity to tumor necrosis factor alpha in non-small cell lung Cancer cells with acquired resistance to gefitinib［J］. Clin Cancer Res， 2005， 11（24 Pt 1）： 8872-8879.

8 Shimomura K， Manda T， Mukumoto S， et al. Recombinant human tumor necrosis factor-alpha： thrombus formation is a cause of antitumor activity［J］. Int J Cancer， 1988， 41（2）： 243-247.

9 Patterson C， Perrella MA， Endege WO， et al. Downregulation of vascular endothelial growth factor receptors by tumor necrosis factoralpha in cultured human vascular endothelial cells［J］. J Clin Invest， 1996， 98（2）： 490-496.