甾體鈉鹽類化合物的合成研究進展

許航線,曹 赟,閆曉前

(陜西國防工業職業技術學院化學工程學院,陜西西安710300)

甾體鈉鹽類化合物的合成研究進展

許航線,曹 赟,閆曉前

(陜西國防工業職業技術學院化學工程學院,陜西西安710300)

按照甾體鈉鹽結構特點進行分類,對國內外近年來有關甾體鈉鹽類化合物及其衍生物的合成、生理活性研究進展進行了綜述,并對其發展趨勢及應用前景作了展望。

甾體鈉鹽;合成;生理活性;研究進展

海洋生物種類繁多,海洋生物體內孕育著大量結構奇特、生理活性極強且作用特殊的物質[1]。自20世紀60年代開始,科學家們不斷從海洋生物中分離得到許多結構新穎、且具有極強生理活性的天然產物[2]。多羥基甾醇類化合物就是其中一種,但是由于甾醇類化合物普遍溶解性較差,而甾體鈉鹽類化合物具有較好的水溶性及生物活性,因此,科學家在甾醇的基礎上進一步合成溶解性較好的甾體鈉鹽,以期尋找到生物活性更好的甾體類化合物。

作者按照甾體鈉鹽結構特點進行分類,對國內外近年來有關甾體鈉鹽類化合物及其衍生物的合成、生理活性研究進展進行了綜述,并對此方面的發展趨勢及應用前景作了展望。

1 羥基膽甾醇琥珀酸酯鈉鹽化類合物

20世紀70年代中期,Cheng等[3]從僵蠶體內分離出7β-羥基膽固醇,體外試驗發現,該化合物具有細胞毒作用且其選擇性很好,此后,氧代固醇類化合物及其衍生物的合成及生物活性成為科學家們研究的熱點。由于7β-羥基膽固醇的水溶性差,并且體內抗癌活性試驗效果不佳,因此,1986年,容士宏等[4]合成了水溶性較好的7β-及7α-羥基膽固醇雙琥珀酸單酯鈉(化合物1和化合物2),體內抗癌活性試驗表明,它們對各種腹水癌細胞有較好的抑制活性,其中化合物1對人直腸癌原代培養的細胞也有抑制作用。化合物1和化合物2的結構式見圖1。

圖1 化合物1和2的結構式Fig.1 The structure of compounds 1 and 2

1995年,張新華等[5]合成了7β-羥基膽固醇琥珀酸酯鈉類化合物3～6,并用艾氏腹水癌細胞、小鼠L1210白血病細胞及小鼠白血病P388細胞對這些化合物進行了體外抗癌活性試驗,結果表明,化合物3～6對艾氏腹水癌細胞均具有一定程度的抑制活性;化合物4及化合物5對小鼠L1210白血病細胞的抑制活性優于化合物1,化合物1、化合物4和化合物5的IC50(mg·L-1)值分別為30.14、15.11、6.32;化合物4及化合物5對小鼠白血病P388細胞的體外抑制活性也優于化合物1。化合物3～6的結構式見圖2。

圖2 化合物3～6的結構式Fig.2 The structure of compounds 3～6

2 甾體硫酸酯鈉鹽類化合物

2.1 膽甾醇硫酸酯鈉及其類似物

多羥基甾體硫酸酯鈉類化合物具有極廣泛的生物活性,如HIV的抑制作用、酪氨酸蛋白激酶的抑制作用及抗腫瘤活性等[6-10]。

1992年,Amo?tovBá等[11]以天然甾醇類化合物為原料,經過多步反應合成出甾醇硫酸酯鈉類化合物7和8。化合物7和8的結構式見圖3。

圖3 化合物7和8的結構式Fig.3 The structure of compounds 7 and 8

1999年,Comin等[12]合成了天然多羥基甾醇的硫酸酯鈉鹽類化合物9～12,并對其進行了活性測試。結果發現,在C-21、C-2或C-3位置處含有硫酸酯鈉基團的化合物對HSV-2的抑制活性最好(表1),并且對PV-3和JV也有抑制作用。化合物9～12的結構式見圖4。

圖4 化合物9～12的結構式Fig.4 The structure of compounds 9～12

表1 化合物9～12的50%抑制濃度Tab.1 IC50of compounds 9～12

2003年,Garrido等[13]以(3β,5α)-3-羥基膽甾烷為原料合成了化合物13～17,生理活性研究表明,這些化合物對HSV-2均具有抑制作用,其中化合物14和15對HSV-2的抑制效果最好,此外,化合物15還對DEN-2和JV有一定的抑制作用(表2)。化合物13～17的結構式見圖5。

表2 化合物13～17的抗毒、殺毒活性Tab.2 Antiviral and virucidal activities of compounds 13～17

圖5 化合物13～17的結構式Fig.5 The structure of compounds 13～17

2003年,Cui等[10]以膽甾醇為原料,經過PCC氧化、硼氫化鈉選擇性還原、三乙胺-三氧化硫復合物硫酸酯化、陽離子(鈉型)交換樹脂進行Na+交換四步反應,最終合成出3個二羥基甾體硫酸酯鈉鹽化合物18～20,用Sk-Hep-1(肝癌)、H-292(肺癌)、PC-3(前列腺癌)、Hey-1B(卵巢癌)細胞對這些化合物進行活性測試,結果發現,甾體17位側鏈的存在對它們的生物活性是必要的(表3)。化合物18～20的合成路線見圖6。

表3 化合物18～20的體外抗腫瘤活性Tab.3 In vitro antitumor activities of compounds 18～20

圖6 化合物18～20的合成路線Fig.6 The synthetic route of compounds 18～20

2008年,黃上峰等[14]以膽甾醇為原料,經過硫酸酯化、鈉離子交換兩步反應合成出天然存在的具有抗腫瘤活性的膽甾醇硫酸酯鈉及其4個類似物21～24,并對這些化合物進行抗腫瘤活性測試,結果表明,化合物22在體外對肝癌、宮頸癌、人胃癌細胞株的生長具有一定的抑制作用。化合物21～24的合成路線見圖7。

圖7 化合物21～24的合成路線Fig.7 The synthetic route of compounds 21～24

2008年,王輝等[15]對天然甾醇類化合物進行結構改造,經過PCC氧化、硼氫化鈉選擇性還原、三乙胺-三氧化硫復合物硫酸酯化、陽離子(鈉型)交換樹脂進行Na+交換四步反應,最終得到4-烯-6-氧代甾體硫酸酯鈉類化合物25～27,合成路線見圖8。

圖8 化合物25～27的合成路線Fig.8 The synthetic route of compounds 25～27

2010年,陳思靜等[16]以天然甾醇化合物為原料,經過環氧化、水解,然后利用三乙胺-三氧化硫復合物進行硫酸酯化,并通過陽離子(鈉型)交換樹脂進行Na+交換得到目標產物5,6-二羥基-3-取代甾體硫酸酯鈉類化合物28～30,并用Hey-1B(卵巢癌)、Sk-Hep-1(肝癌)、H-292(肺癌)和PC-3(前列腺癌)細胞株對化合物28～30進行了抗腫瘤活性測試,結果表明,在測試濃度范圍(100μg·m L-1)內,上述化合物沒有表現出顯著的細胞毒性。化合物28～30的合成路線見圖9。

圖9 化合物28～30的合成路線Fig.9 The synthetic route of compounds 28～30

2011年,Richmond等[17]合成了二取代硫酸酯鈉類化合物31和32,對它們進行活性測試,發現化合物31和32對抗乙酰膽堿酯酶均有抑制活性,IC50分別為14.59μmol·L-1和59.65μmol·L-1。化合物31和32的結構式見圖10。

2.2 孕甾醇硫酸酯鈉類化合物

2009年,李瑩等[18]以孕甾醇酮為原料,經過還原、羥基硫酸酯鈉化合成出二取代的硫酸酯鈉鹽——孕甾-5β-烯-3β,20-二取代硫酸酯鈉類化合物33,用Sk-Hep-1(肝癌)、PC-3(前列腺癌)、H-292(肺癌)和Hey-1B(卵巢癌)細胞株對該化合物進行了體外抗腫瘤活性測試,結果表明在測試濃度范圍內沒有明顯的細胞毒性。化合物33的合成路線見圖11。

圖10 化合物31和32的結構式Fig.10 The structure of compounds 31 and 32

圖11 化合物33的合成路線Fig.11 The synthetic route of compound 33

2.3 谷甾醇硫酸酯鈉類化合物

2007年,王輝等[19]以豆甾醇為原料,通過PCC氧化生成豆甾-4,22-二烯-3,6-二酮,然后在NiC12存在下用NaBH4還原得到豆甾-22-烯-3β,6β-二醇,接著經過三乙胺-三氧化硫配合物酯化、強酸性丙烯酸型陽離子交換樹脂進行Na+交換,最后得到目標化合物34。合成路線見圖12。

2010年,賈琳怡等[20]以谷甾醇為原料,經過PCC氧化、硼氫化鈉選擇性還原、三乙胺-三氧化硫復合物硫酸酯化、陽離子(鈉型)交換樹脂進行Na+交換四步反應,最終得到谷甾硫酸酯鈉類化合物35和36,其結構式見圖13。

2010年,黃燕敏等[21]以天然甾醇類化合物為原料,經過PCC氧化、硼氫化鈉選擇性還原、三乙胺-三氧化硫復合物硫酸酯化、陽離子(鈉型)交換樹脂進行Na+交換、硼氫化鈉還原,合成得到6-羥基甾體硫酸酯鈉類化合物37和38,對它們進行抗腫瘤活性測試,結果表明,化合物37在體外對卵巢癌(Hey-1B)細胞株具有較好的細胞毒性,IC50值為48 nmol·m L-1。化合物37和38的結構式見圖14。

圖12 化合物34的合成路線Fig.12 The synthetic route of compound 34

圖13 化合物35和36的結構式Fig.13 The structure of compounds 35 and 36

圖14 化合物37和38的結構式Fig.14 The structure of compounds 37 and 38

3 羥基膽烷酸鈉鹽類化合物

2002年,公瑞煜等[22]合成了牛磺膽酸鈉化合物39,并將牛磺膽酸鈉與膽酸鈉進行鎮咳、祛痰和平喘對比實驗,結果表明,牛磺膽酸鈉具有明顯的鎮咳、祛痰和平喘作用,其作用強于膽酸鈉。化合物39的結構式見圖15。

2004年,劉躍金等[23]合成了兩個羥基膽烷酸鈉類化合物40和41,并用小鼠L1210白血病細胞對該類化合物進行體外抗腫瘤活性測試,結果表明,化合物40和41對小鼠L1210白血病細胞的抑制效果并不明顯, IC50分別大于100 mg·m L-1和81.66 mg·m L-1。化合物40和41的結構式見圖16。

圖15 化合物39的結構式Fig.15 The structure of compound 39

圖16 化合物40和41的結構式Fig.16 The structure of compounds 40 and 41

2006年,劉躍金等[24]合成了3β,5α,6β-三羥基膽烷-24-酸衍生物42,對小鼠L1210白血病細胞體外增殖抑制活性測試表明,該化合物對小鼠L1210白血病細胞體外抗癌活性不佳,IC50為82.96 g·L-1。化合物42的結構式見圖17。

圖17 化合物42的結構式Fig.17 The structure of compound 42

4 其它甾體鈉鹽類化合物

1990年,Ji等[25]合成了7β-羥基膽固醇與核苷的雙磷酸酯鈉鹽類化合物43和44,它們有較好的抗Krebs l腹水癌活性,但對實體瘤P815的抗癌效果并不穩定。化合物43和44的結構式見圖18。

圖18 化合物43和44的結構式Fig.18 The structure of compounds 43 and 44

5 結語

近年來,新的甾體鈉鹽類化合物不斷被合成出來,生理活性測試表明,甾體鈉鹽類化合物通常具有良好的細胞毒性、抗腫瘤、抗病毒活性或抗炎作用。目前對該類化合物的分子設計、合成及生理活性研究是化學家和藥物學家們關注的熱點,從具有生理活性的甾醇化合物出發,結合化學和分子生物學原理以及計算機輔助設計等方法,合成具有高生物活性的甾體鈉鹽類化合物,將有利于新藥的研制與開發。

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Research Progress in Synthesis of Steroidal Sodium Salts

XU Hang-xian,CAO Yun,YAN Xiao-qian
(Department of Chemical Engineering,Shanxi Institute of Technology,Xi'an 710300,China)

The synthesis and biological activities of steroidal sodium salts in recent years are reviewed according to the structure of steroidal sodium salts.The developing trends and application prospects of steroidal sodium salts are also expected.

steroidal sodium salt;synthesis;biological activity;research progress

O 629.29

A

1672-5425(2013)05-0017-05

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.05.005

2013-03-04

許航線(1984-),男,陜西咸陽人,碩士,助教,主要從事有機合成,E-mail:hang.xian@163.com。