瘦素與阿爾茨海默病＊

滕燕 王文 章夢琦 萬莉紅

（1.四川大學華西基礎醫學與法醫學院09級基礎醫學基地班，四川 成都 610041；2.四川大學華西基礎與法醫學院藥理教研室，四川 成都 610041）

1 阿爾茨海默病的神經病理學特點及分子機制

阿爾茨海默病是一種常見的老年慢性進行性精神衰退疾病，起病隱匿。早期以輕微的認知功能障礙及短時和空間記憶的缺失為主要表現，隨后逐漸發展成為以人格、情感、行為改變為主的全面性智能衰退，給病人及其家庭帶來極大的痛苦和負擔［1］。

AD 患者大腦的多個區域，包括邊緣系統（海馬和杏仁體等）、大腦皮層、小腦、腦干和脊髓，均表現出大量的神經元丟失、反應性膠質增生以及豐富的胞內外蛋白質沉積［2］。其中細胞外的蛋白沉積，即淀粉樣（或老年）斑塊，其主要核心成分是分子量為4KD 的淀粉樣β（Amyloid-beta，Aβ）肽鏈。Aβ肽鏈是由其前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）在一系列溶蛋白性裂解作用下形成的片段，這些裂解酶包括α-、β-、γ-分泌酶，裂解過程發生在細胞膜的脂質雙分子層上。APP是鉚于細胞膜上的可能具有粘附分子作用的蛋白質，其氨基端可被α-或β-分泌酶（β-Site App Cleaving Enzyme，BACE［3］）裂解產生不同的多肽片段。被α-分泌酶裂解后產生的非淀粉樣片段對神經細胞不會造成損害。但是APP被BACE 裂解后則會產生有細胞毒性的淀粉樣多肽。γ-分泌酶與APP作用后可以使APP跨膜區域的羧基端斷裂，致使APP 難以鑲嵌于細胞膜上。當γ-分泌酶和BACE一起作用于APP 后，即產生包含39到42個氨基酸的Aβ片段，其中只有Aβ-40和Aβ-42亞型具有自我聚集成低聚物的傾向性，它們最終在細胞外聚集形成巨大的淀粉樣斑塊［4］。

淀粉樣斑塊具有細胞毒作用，可引起氧化應激損傷，擾亂細胞內鈣平衡和神經遞質系統，抑制海馬長時程增強效應（Long-term potentiation，LTP），加重興奮性氨基酸的神經毒，誘導神經元tau蛋白磷酸化和神經元凋亡，并以活化膠質細胞的方式產生炎癥相關的改變，這些改變共同參與AD 腦的病理形成［5-6］。胞內的蛋白沉積為神經纖維纏結（Nerve Fiber Tan-gles，NFT），其主要成分為不溶于水的雙螺旋細絲狀的tau蛋白，呈高度磷酸化。Tau 蛋白（Microtubule-associated protein tau，MAPT）是存在于細胞內的一種參與神經元細胞骨架構成的微管蛋白，它的活性主要被特定的磷酸化作用調節，異常的磷酸化可導致其自身聚集成神經纖維纏結結構，失去促進微管裝配的生物學功能并喪失維持微管穩定的作用，破壞正常的微管系統，使正常軸突轉運受損從而導致神經元功能損傷［7］。腦內大量老年斑和神經纖維纏結的存在是診斷AD 的重要標準［4］。因此抑制β淀粉樣斑塊和磷酸化tau蛋白的形成和促進它們的降解成為阿爾茨海默病防治的一個重要研究方面。

2 阿爾茨海默病與脂代謝

肥胖是AD 發生的高風險因素［8］，研究發現載脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）基因上的？4等位基因的多態性表達可使AD 的患病風險提升將近12倍，同時使AD 的發生年齡提早15年［9］。AD 患者通常伴隨著體重的下降和體內膽固醇水平的減少［10］，Warren等發現AD 患者體內有比正常人更低的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和更高的低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL），而且載脂蛋白E4在兩組之間有差別［11］。由此可見，AD 的發生與脂代謝之間有著密不可分的關系。隨后研究發現，AD 引起的神經元損傷可能涉及調節攝食的神經區域［12］。

3 瘦素與阿爾茨海默病

3.1 瘦素

瘦素（Leptin）被Jeffrey F.Friedman及其同事于1994年發現并命名，是由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，主要由白色脂肪組織產生［13］。瘦素在分子結構上屬于長鏈螺旋狀細胞分子，其前體由167個氨基酸殘基組成，前體的氨基末端有21個氨基酸殘基信號肽，該信號肽在血液中被酶切后成為含146個氨基酸的瘦素，分子量為16 KD。瘦素具有廣泛的生物學效應，主要作用于下丘腦的代謝調節中樞，發揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成等作用［14］。研究表明缺失瘦素編碼基因的大鼠食欲旺盛，體重顯著增加，出現病態肥胖［15］。血清瘦素被認為是反映機體總體脂水平最好的生物指標之一［16］。瘦素受體（Leptin recepters，LRs）是I類細胞因子受體家族的成員之一，共有LRa、LRb、LRc、LRd和LRe5種亞型。其中LRb主要表達于下丘腦，以及海馬和大腦皮層的神經元中［17］。在LRs中，瘦素主要與胞質區較長的LRb作用，激活細胞內的信號通路從而引起一系列分子效應［18］。

3.2 瘦素與阿爾茨海默病相關性

臨床研究發現，正常個體中，血清瘦素水平與大腦許多區域（包括海馬區）的灰質體積變化、認知功能水平下降有關。Al Hazzouri等對579位平均年齡為82.6歲的老年女性進行調查研究，通過測量她們的血清瘦素水平和身體質量指數（Body mass index）發現，血清瘦素含量越多，發生癡呆的概率越低，因此可將瘦素水平作為更有價值的預示癡呆的一種標準［19］。中樞瘦素不足的人體常伴隨著認知功能的缺陷和大腦多區域結構上的異常變化［20］，更易發生腦萎縮［21］；而提高瘦素含量則能明顯增加海馬和腦干區域的灰質體積［22］。而AD 患者體內的瘦素水平往往較正常人群低［23］。Chiang等通過8.3年之久的縱向式研究證實，高血清瘦素水平可以提高提高腦容量而顯著減少患阿爾茨海默病的風險［24］。

大量的臨床前期研究也得到類似的結果。瘦素在神經刺激、神經營養蛋白缺失、興奮性中毒、氧化性損傷、神經元凋亡和腫瘤壞死因子等引起的多種神經元損傷模型中均展現出對神經元的保護作用，能促進海馬組織的神經再生［25］。而先天性瘦素受體缺乏小鼠（db／db小鼠）則出現海馬組織形態上的變化和海馬依賴的學習記憶功能的缺失［26］。Greco等發現對AD轉基因小鼠喂食瘦素可以明顯改善AD 小鼠的認知和記憶功能，并降低Aβ蛋白水平［27］。陳江瑛等通過大鼠的體內外實驗發現，瘦素對大鼠腦組織內和體外培養的海馬神經元均具有神經保護作用，腦內注射瘦素可以明顯改善血管性癡呆大鼠的認知功能［28］。

3.3 瘦素影響阿爾茨海默病的可能機制

大量體內和體外的研究均表明瘦素能減少Aβ蛋白的產生和tau蛋白的異常磷酸化。其作用發生于多個層面。瘦素的脂解功能可以改變脂質筏的油脂構成進而影響APP 的代謝［29］，根據APP及其分泌酶在細胞膜所處的環境分析，APP 插入于富含膽固醇和磷脂組成的脂質雙層，這個局部的特殊結構形成“筏區”。瘦素的脂解功能可以打亂筏區結構，抑制β-／γ-分泌酶對APP的酶解作用，從而減少Aβ蛋白的形成。瘦素可以通過脂蛋白受體相關蛋白（Lipoprotein receptor related protein，LRP）來增強APOE依賴的Aβ清除作用［30］，而？4等位基因的多態性表達可以修復這種作用［31］。

瘦素通過結合腦組織中的瘦素受體激活細胞內一系列信號通路（STAT3、PI3K、GSK3、ERK）影響APP 的產生和代謝［32］。另外，瘦素可以在某種程度上通過絲裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）增強門冬氨酸（N Methyl D Aspartate，NMDA）受體功能來增強海馬的長時程增強效應［33］。Utsunomiya等猜測AD 與一種功能性瘦素受體基因（Functional leptin receptor gene，LEPR）的多態性有關，其第223位密碼子（Gln223Arg）從谷氨酸置換成精氨酸，可以影響瘦素與瘦素受體的結合能力，進而阻礙瘦素對APP的作用［34］。

此外，瘦素也可通過抑制糖原合成激酶3-beta（Glycogen synthase kinase3-beta，GSK3β）的作用來減少tau蛋白的異常磷酸化［35］，調節神經元纖維纏結形成而參與AD 病理的形成過程。GSK3抑制劑可以明顯阻斷瘦素對tau 蛋白的這種作用［36］。

最近研究表明，瘦素對Aβ和tau蛋白的作用均與AMPK有關，Greco 通過對人體和小鼠的體外培養神經元實驗發現［37］，瘦素對Aβ蛋白產生和tau蛋白異常磷酸化的抑制作用都依賴于AMPK 的活化作用。使用AMPK 激活劑——AICAR 直接刺激可加倍放大瘦素對神經元Aβ蛋白產生和tau蛋白異常磷酸化的抑制作用。相反的，AMPK 抑制劑——復合物C則削減瘦素對神經元的這種作用。因此現在AMPK 被建議作為新的藥物來治療阿爾茨海默病。

4 展望

盡管瘦素從基因水平到細胞水平均參與阿爾茨海默病的發生，但其具體過程尚未完全明確。另外，有研究表明血漿中瘦素水平的增加常伴隨CD34（+）祖細胞的減少，因此這兩者之間可能存在重要的分子鏈關系并介導AD的發生過程［8］。Manev等研究發現缺乏5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）的小鼠和人類均顯示出瘦素水平的增加和AD患病率的降低，因此猜測ALOX5 基因（編碼5-LOX的基因）的缺乏可能是與AD發生的密切相關的另一個重要基因［38］。因此，清楚的闡釋瘦素作用于阿爾茨海默病的機制對AD的防治具有重大的意義。

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