抗老年性癡呆的藥物研究

李玉龍 郁建生 楊洋 劉菊

銅仁職業技術學院 貴州銅仁 554300

據《中國老齡事業發展報告(2013)》顯示，我國老齡化形勢極為嚴峻。2011 年全國60 歲及以上老年人口已達1．8499 億，占總人口的比重達13．7%。2012 年我國老年人口數量達到1．94 億，老齡化水平達到14．3%，預計2013 年老年人口數量突破2 億大關，達到2．02 億，老齡化水平達到14．8%。老年撫養比從2012 的20．66%上升到2013 年的21．58%。預計到2050 年，我國60 歲及以上老年人口達到4．4 億左右，約占總人口的1/3，80 歲及以上高齡老人將占老年人口的1/5。隨著老年化進程的加劇，我國老年期癡呆癥的患者人數也隨之遞升。老年期癡呆，心、腦血管疾病和惡性腫瘤已成為老年人致殘、致死的四大疾病，在老年人的疾病譜和死亡譜中占有重要的位置，并且老年癡呆己成為常見的死亡原因的第4位［1］。老年期癡呆，是老年期常見的一組慢性進行性精神衰退性疾病，包括老年性癡呆又稱為阿爾茨海默病性癡呆(Alzheimer’s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VD)及混合性癡呆等。老年期癡呆癥中，50% ～60%是阿爾茨海默病［2］，AD 和VD 占老年期癡呆的80%以上。多數報道認為:65 歲以上老人癡呆癥患病率為5%左右，歐美各國的統計結果為4．1% ～5．1%。2012 年10 月，我國60 歲及以上人群老年期癡呆患病率為4．2%。在我國老年癡呆期癡呆患者多發生在65 歲以上，約占4% ～5%，75 歲以上約占10%，85 歲以上約占20%，老年人年齡每增加10 歲，癡呆的患病率增加1 倍。AD 非常頑固難治，其發病機制極其復雜，迄今尚未找到治愈該病的有效方法，目前治療AD 只能緩解早期病人的認知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無法阻止病情的進展，盡管人們的認識和研究已深入到分子水平和基因水平。由此可見，AD 已成為威脅人類晚年健康的一大隱患，對其治療迫在眉睫，因此尋找具有治療作用的抗AD 藥物成為當前藥物開發的熱點。近年國內外眾多研究者從不同角度提出了各種發病假說，如膽堿能功能低下假說、炎癥和免疫假說、基因突變假說、淀粉樣蛋白假說、氧化應激及興奮性毒性假說等。為此，本文就國內外有關老年性癡呆的藥物治療取得的研究成果進行歸納概括，以期為老年期癡呆癥的藥物開發和研究提供參考。

1 改善膽堿能神經傳遞藥物

老年癡呆病人大腦中乙酰膽堿大量減少，引起記憶力衰退，補充膽堿類物質能改善其記憶力和思維能力，因而抑制乙酰膽堿水解酶可延緩乙酰膽堿的代謝分解，從而延長突觸后受體的興奮，改善記憶力。

1．1 乙酰膽堿酶抑制劑:目前，乙酰膽堿酯酶抑制劑主要用于治療輕、中度AD，用于改善早期AD 癥狀，并被視為是一種標準治療。該類藥物通過抑制大腦中的膽堿酯酶的活性，從而減少膽堿酯酶對乙酰膽堿的降解，從而增加了大腦中乙酰膽堿的含量，有利于改善癡呆患者的學習和記憶能力。美國FDA 批準的5 個抗老年癡呆藥物，其中4 個為乙酰膽堿酶抑制劑，包括他克林(Tacrine)、多奈派齊(Donepezil)、利斯的明(卡巴拉汀，Rivastigmine)和加蘭他敏(Galanthamine)。他克林，屬于非選擇性可逆性AchEI，于1993 年美國FDA 批準為治療AD 的第一個藥物，能改善AD 病人的認知能力和定向能力，對輕、中度患者療效較好，其不良反應為肝毒性和胃腸道反應，逐漸退出市場，影響了它的臨床應用。多奈哌齊，是由日本衛材公司研制，1997 年在美國和英國上市，是第二代高特異性、可逆性AchEI。與他克林相比，具有更好的選擇性和專屬性，抑制中樞AchE 的作用強，半衰期長、耐受性好、肝臟毒性較小，可改善輕度AD 病人的認知和日常生活能力。利斯的明可通過延緩膽堿能神經元對釋放的乙酰膽堿降解而促進膽堿能神經的活動，從而改善AD 患者的認知、記憶、語言功能、視空間功能、社會生活能力、個人日常生活自理能力和情感人格，并可減輕癡呆嚴重程度。石杉堿甲是從中草藥蛇足石杉中提取出的一種生物堿，是我國首創治療AD 的藥物。加蘭他敏為選擇性、可逆性AChEI，能在抑制AChE 的同時調節煙堿受體，以額外的釋放ACh。

1．2 膽堿能受體激動劑:主要是M 受體和N 受體，尤其是選擇性M1受體激動劑，不僅能提高腦內膽堿能神經系統的功能，還可能通過調節正常淀粉樣前體蛋白質的形成過程，緩慢下調AD 病人大腦神經元的變性過程。ENS163、LY246078、Dup996 能選擇性作用于M1 受體正處在臨床試用中。

2 谷氨酸受體調控劑

該類藥物能夠直接活化突觸后受體，有利于谷氨酸的傳遞，起到保護神經元的作用，代表藥物有鹽酸美金剛和黃皮酰胺。

鹽酸美金剛胺，是經過FDA 批準惟一用于中晚期AD 患者，主要是通過阻斷N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體，延緩能損害神經細胞的興奮神經遞質谷氨酸(Glutamate)的釋放，從而保護膽堿能神經元免受興奮性氨基酸毒性破壞有關。研究顯示對中重度患者整體轉歸、日常生活能力和行為有明顯作用，其中妄想、激越或攻擊性和易激惹是改善最明顯的癥狀。由于作用機制不同，美金剛胺可與乙酰膽堿酶抑制劑合用，增加療效。

黃皮酰胺是從蕓香科植物黃皮中提取的一種有效成分，研究發現，哺乳動物腦中許多部位谷氨酸能突觸傳遞在經適當刺激后會發生持久變化，當發生長時程增強形式時，將會促進記憶和認知功能。

3 腦代謝激活劑和腦循環改善劑

有研究發現，AD 患者存在糖、蛋白、核酸、脂質等代謝障礙，同時其腦血液流量及耗氧量明顯低于同齡正常人。因此，腦代謝激活劑和腦循環改善劑，尤其是具有腦血管擴張作用的腦代謝激活劑成為AD 治療的又一大類可供選用的藥物。

3．1 腦代謝激活劑:具有激活、保護、修復大腦神經細胞作用，能夠抵抗物理、化學因素所致的腦功能損害，改善記憶和回憶能力。此類藥物能擴張腦血管，促進腦神經細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，從而增強病人的反應性、興奮性和記憶力。該類藥物，對腦損傷具有保護作用，易透過血腦屏障，明顯增加腦血流量，改善缺氧引起的記憶障礙。有研究結果表明，該藥在認知障礙、操作、情感和社會行為等方面均有明顯改善作用，對中至重度AD 患者療效確切。代表藥物為西坦類藥物(如:吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦、吡硫醇)和鈣離子拮抗劑(雙氫吡啶類藥尼莫地平和氟桂利嗪)，苯烷胺類藥物(如:維拉帕米)等。

3．2 腦循環改善劑:腦組織對氧及能量的需要量很大，且無儲備功能，因此當各種因素導致腦缺血缺氧時，很快出現代謝障礙、糖酵解增加、乳酸增多、ATP 減少，導致酸中毒，引起細胞損害，神經元變性、死亡。當影響涉及皮層、海馬、基底節等與智能相關的結構時，可出現癡呆。此類藥物以麥角衍生物為代表，臨床上常用的二氫麥角堿類藥物包括尼麥角林、雙氫麥角堿等，其他如都可喜、鈣離子拮抗劑等。

4 非甾體抗炎藥

鑒于AD 患者腦內老年斑周圍有小膠質細胞增生，為炎性免疫反應的改變，因此抗炎療法被認為是治療AD 的可能途徑。研究證明該類抗炎藥物由于能夠抑制小膠質細胞的增生，抗血小板聚集，干擾老年斑的形成，降低患AD 的風險，延緩和防治AD 的發生［3］。目前常用的藥物吲哚美辛、替尼達普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。

5 抗氧化劑和神經保護劑

研究表明隨著年齡增長，血中自由基的增多，對DNA 活性，細胞膜和各種蛋白酶，細胞的微細結構都有破壞作用，最終導致機體衰老，應用抗氧化劑和神經保護劑防止自由基的危害可以有效防止或治療老年癡呆。此類藥物副作用少，相對安全性高。該類藥物主要有維生素C、維生素E、艾地苯醌、褪黑素、司米吉、拉扎貝胺、銀杏葉提取物和雌激素等。

6 天然藥物

天然藥物基主要是中藥成份制劑，臨床常用的有生物堿類(有石杉堿甲、加蘭他敏、黃皮酰胺)、酚酸酮類(銀杏葉制劑、丹酚酸、葛根素、其他酚酸酮類)、苯丙素類(五味子酮、蛇床素)、皂苷類(三七皂苷、人參皂苷、絞股藍皂苷)、多糖類(螺旋澡多糖、肉叢蓉多糖、靈芝多糖等)、苷類(天麻素、肉叢蓉總苷、紅景天提取物)等。

7 對行為和精神癥狀的治療

抑郁病、精神病、環境因素、生理因素和藥物因素，會成為行為和精神癥狀的誘因或加重因素，首先嘗試使用安全的非藥物治療(教育、鍛煉、芳香治療、感覺刺激、個性化音樂等)，癥狀可能會在短時間內自然消失，其次使用藥物進行治療。治療癡呆精神行為癥狀的藥物主要有抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥和促認知藥［4］。

7．1 抗抑郁藥:對AD 患者有抑郁、焦慮表現者建議應用抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑，能夠改善抑郁相關的神經精神癥狀，傳統三環類抗抑郁藥因其抗膽堿能的不良反應，應該避免使用。

7．2 抗精神病藥物:可以減少精神行為癥狀，尤其是利培酮對激越攻擊性精神癥狀已證實有效。但抗精神病藥物都有較嚴重的不良反應(如:增加腦卒中危險、增加病死率、運動障礙及認知障礙)，建議謹慎用藥。如:苯二氮卓類藥藥物，只能偶爾用于有些患者的激惹或焦慮較突出，應該避免長期使用，因其較抗精神病藥有更多的不良反應，如過度鎮靜、增加跌倒、呼吸抑制、認知功能惡化、譫妄及增加情緒低落的風險，還可能出現依賴性［5］。

目前，AD 仍屬難治之癥，雖然治療AD 的藥物發展很快，但國內外批準用于阿爾茨海默病治療的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩類，FDA 批準的5 個藥物，他克林(因肝毒性和胃腸道反應，逐漸退出市場)、多奈派齊、利斯的明、加蘭他敏和鹽酸美金剛，療效明確，是目前治療AD 的一線藥物。很多其他藥物，如吡拉西坦、尼麥角林、司來吉蘭、長春西汀、維生素E 和己酮可可堿等也治療AD 的報道，但療效尚未得到證實。另外，銀杏葉提取物用于治療AD 的報道相互矛盾。目前傾向于無效。石杉堿甲是中草藥中分離得到的石杉堿類生物堿，是一種天然的膽堿酯酶抑制劑，在我國已經在臨床使用，但其療效有待進一步證實。當然，對AD 的治療應該是綜合的，藥物治療固然重要，但AD 的預防工作也很重要，它應包括社會、心理、康復和藥物等各個方面，而重點是在于早期診斷和早期治療，對易感人群進行監測，做到早發現、早診斷、早治療對延緩老年癡呆的發展有非常重要的意義。隨著醫藥科學的發展以及對AD發病機制研究的不斷深入，相信AD 的預防和治愈終將成為現實。

1 陳彪，馬秋蘭．阿爾茨海默病病因學研究進展及治療展望［J］．中華神經科雜志，2003，36(2):158-161．

2 Smmek JJ，Cutler NR．Cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s，Disease in the eldly［J］．Drags＆Aging，1999，14(5):359-373．

3 張進．抗老年癡呆藥物臨床應用與進展［J］． 中國藥物經濟學，2002(2):358-360．

4 http://site．henizaiyiqi．com/widget/Notes/note/id/1028．

5 崔德華，張蕾，樊東升．阿爾茨海默病的分子機制與神經干細胞治療研究現狀．內科理論與實踐，2007(2):75-81．