子宮內膜異位癥性不孕癥的中西醫結合階梯式治療策略

★ 鄭玫 連方 (．山東中醫藥大學0級博士研究生 濟南500;．山東中醫藥大學附屬醫院中西醫結合生殖與遺傳中心 濟南500)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMT)是育齡期婦女的常見病，是指具有功能的子宮內膜細胞，即腺上皮細胞和間質細胞出現在子宮腔以外的身體其他部位，并在異位生長、發育、出血并引起癥狀。其在病理組織學上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉移及高復發率等類似惡性腫瘤的惡性行為。不孕癥是影響育齡夫婦雙方身心健康和家庭穩定的世界性問題，其發病率呈逐年上升趨勢。郎景和報道［1］，EMT婦女合并不孕者達50%，25% －50%的不孕婦女被發現有 EMT存在。Birmingham 報道［2］，EMT患者中不孕為非EMT人群不孕的20倍。可見，EMT是引起不孕的重要因素。為此，筆者對于EMT性不孕癥提出治療策略的建議，以期可對臨床治療有所裨益。

1 常規治療方法

臨床上對于EMT不孕患者的治療主要有藥物治療、介入治療以及手術治療。

藥物治療主要運用于臨床癥狀較為顯著的輕度EMT不孕患者。藥物分為兩大類，西藥和中藥。西藥以激素治療為主，具體又分孕激素、假孕療法、假絕經療法等。藥物治療能有效緩解EMT引起的慢性盆腔疼痛、經期腹痛等，但尚無證據表明藥物治療可以提高EMT合并不孕患者的妊娠率。中藥以活血化瘀類中藥為主。

介入治療是指對于患有EMT囊腫的患者，使用穿刺針將患者囊腔內的液體抽出以縮小囊腫的治療方法。此法簡單易行，創傷小，針對復發患者甚至可以重復多次，以達到治療目的。

隨著微創醫學的發展，腹腔鏡手術成為診斷及初始治療EMT的金標準，且成為治療EMT合并不孕癥患者的首選方法。相對于經腹手術、腹腔鏡手術的優勢在于創傷小、污染少、恢復快。

2 臨床治療策略——階梯式治療

2．1 第一步:藥物治療 當患者有以下情況時可行藥物治療:(1)為緩解不適癥狀暫無生育要求者;(2)不孕抗體(血漿抗子宮內膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體等)一項以上持續陽性者;(3)根據個體情況分析，估計自然妊娠困難者。

常用藥物及用藥方法:(1)口服避孕藥:即假孕療法，長期連續服用避孕藥造成人工閉經。此法適用于輕度EMT患者。常用低劑量高效孕激素和炔雌醇復合制劑。用法為每日1片，連續用6－9個月。若出現突破性出血時，避孕藥與炔雌醇可加量。可能的副反應有惡心、嘔吐等。(2)孕激素:亦屬于假孕療法，造成高孕激素性閉經和內膜蛻膜化。可口服甲羥孕酮30mg/天，連用5個月。或肌注黃體酮20mg/天，連用3個月后，肌注10mg/天，共3－6個月。單一孕激素療法副反應較小，若出現突破性出血，可臨時每日加服戊酸雌二醇1片。停藥后月經多能迅速恢復。(3)口服米非司酮:孕激素受體水平拮抗劑，假絕經療法。每日服用25－100mg，造成閉經，使病灶萎縮。優點是副反應輕，無雌激素樣影響，無骨質丟失危險。(4)口服孕三烯酮:抗孕激素、中度抗雌激素和抗性腺效應，抑制FSH、LH峰，使雌激素水平下降，亦屬于假絕經療法，使異位內膜萎縮、吸收。于月經第1日服藥，每周兩次，每次2．5mg，6個月為一療程。其優點是副反應低，對肝功能影響小且可逆。(5)口服達那唑:抑制FSH、LH峰，抑制雌、孕激素合成代謝，直接與子宮內膜雌、孕激素受體結合抑制內膜細胞增生，使內膜萎縮，出現閉經。從月經第1日開始服用，每次200mg，每日2－3次，連續6個月。副反應較多，有惡心、頭痛、潮熱、乳房縮小、性欲減退、多毛、痤瘡等。主要在肝臟代謝，已有肝功能損害者不宜使用，也不適用于有高血壓、心衰、腎功能不全者。(6)注射GnRH－a類藥物:抑制垂體分泌促性腺激素，卵巢激素水平明顯下降，出現暫時性閉經，屬于藥物性卵巢切除。于月經第1天，皮下注射亮丙瑞林3．75mg，每隔28天注射一次，共3－6次。副反應多有潮熱、陰道干澀、骨質丟失等絕經癥狀，停藥后多可消失，但骨質丟失需要1年才能逐漸恢復。(7)活血化瘀類中藥。中醫認為，瘀是產生EMT的關鍵，活血化瘀是本病的基本治則。其治療處方主要以血府逐瘀湯、失笑散、活絡靈丹、桂枝茯苓湯、桃紅四物湯、溫經湯等方臨床辨證酌情加減，每日1劑，水煎，早晚兩次分服各200mL。有研究證實［3］，桂枝茯苓膠囊配合治療有妊娠需求的EMT患者，可以有效改善其血瘀癥狀和體征，改善血液流變學、促進粘連及結締組織松解、加快瘀血的吸收;能抑制被活化的巨噬細胞產生生長促進因子和白介素－1，從而抑制異位內膜增殖和前列腺素的產生。有報道稱［4］，用血府逐瘀膠囊治療EMT所致痛經80例，結果總有效率95%。實驗室檢查表明EMT患者存在的微循環障礙和血液流變學異常以及免疫可溶性分子、經期血漿PGT2a的異常，治療后均有顯著改善。

但是，單純藥物治療存在多種缺點，例如只能暫時抑制病情而不能治愈，停藥后復發率高。由于藥物治療能有效抑制排卵，從而在治療期間延滯了自然妊娠的機會。Hughes等認為［5］，GnRH － a、孕三烯酮、黃體酮等藥物治療與不用藥及安慰劑相比，不能明顯增加EMT性不孕患者的臨床妊娠率。因此，傳統的藥物治療方案在治療EMT性不孕時，只能改善癥狀而沒有單獨應用的價值。

所以，本方案3個月為一療程，未妊娠者進入階梯式治療第二步。

2．2 階梯式治療第二步:介入+藥物治療 對于第一階段治療無效，且B超檢查發現內異囊腫，直徑小于4cm者，應用介入聯合藥物治療。

介入治療方法:(1)治療前首先確認無乙醇過敏史(乙醇過敏者不能行介入治療)，然后行血常規、凝血功能及感染系列(乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒)檢查。(2)化驗回報無異常者，根據囊腫位置及患者的實際情況選擇經腹壁或經陰道途徑:病灶大、位置表淺和未婚的患者選用經腹壁途徑，病灶位于子宮后方的已婚患者適于經陰道穿刺。經腹壁穿刺者行局部麻醉，經陰道穿刺無需麻醉。根據囊液是否黏稠選擇穿刺針:囊液黏稠選16G，囊液稀薄選18G;(3)操作:首先在B超引導下確定囊腫位置，進穿刺針刺入囊腔，抽出囊腔內的液體(陳舊性積血)，用生理鹽水將囊腔沖洗干凈后全部抽出。根據囊腔大小注入無水乙醇數毫升，留置10分鐘后全部抽出，拔針結束治療。也可在抽出無水乙醇后，再注入順鉑，注入量與抽出囊內液體量比例為5mg:10mL(注意順鉑的最大用量不要超過30mg)，20分鐘后，拔出穿刺針。術畢局部貼創可貼即可。術前術后均可加服活血化瘀類中藥，方法同第一步藥物治療中藥用法。

有研究稱［6］，卵巢子宮內膜異位囊腫患者的介入治療效果顯著，介入組與手術組相比，介入組治療后復發率(18．8%)及妊娠率(9．0%)與手術組(18.5%和8．5%)相似。對于復發者可反復進行治療，是簡便易行、治療效果好而值得重視的治療方法。

對于上述治療后，性生活正常但未避孕1年仍未妊娠患者，采用階梯式治療的第三步方案。

2．3 階梯式治療第三步:腹腔鏡+藥物治療 腹腔鏡診療術是EMT癥診斷的最佳手段，同時也是最好的治療方法，這一觀點已得到醫學界的普遍認可。采用腹腔鏡可直接對所見EMT病灶進行切除，并通過電灼的方法盡量完全破壞病灶，以達到減滅病灶的目的。同時可行輸卵管美藍通液術，可以確定輸卵管是否通暢。另外還可以清除腹腔液，凈化內環境。電凝破壞EMT病灶后，可改善患者的生育能力，雖然其生育能力仍低于正常婦女［7］，但通過腹腔鏡剝除異位囊腫，燒灼病灶，可有效達到受孕目的［8］，提高患者本身的妊娠概率［9］。

但是，值得注意的是，有研究發現［10］，行雙側內異囊腫剝除術后妊娠率較單側手術者明顯降低。國外學者 Busacca等［11］通過排卵監測提出腹腔鏡下雙側內異囊腫剝除術后可能對卵巢功能產生影響，并指出術后卵巢早衰的發生率大約是2．4%。Busacca等分析術后發生卵巢早衰的原因可能是:(1)術后局部炎癥引發機體自動免疫反應;(2)切除病灶時也切除了過多的卵巢組織;(3)電凝止血范圍過大時對卵巢血運產生了不可逆的創傷［12］。

因此，在行腹腔鏡手術之前應全面評估其利弊，在患者充分知情同意條件下做出合理的選擇。尤其是對有生育要求的患者，在術中卵巢囊腫剝除時，應盡量多采用縫合，少使用電凝;對復發型內異癥合并不孕患者，二次手術更應慎重［13］。

患者在手術之前或手術以后可以采取聯合激素治療，以達到更加療效。術前用藥，可以縮小內異癥病灶，減少盆腔血供，以此減少術中需要切除的病灶量以及減少出血;術后用藥，可以去除或治療殘存微小病灶，進而達到提高治療效果、延緩復發等目的。陳彩蓉等研究表明［14］，Ⅰ－Ⅱ期 EMT伴不孕患者經腹腔鏡治療后應用GnRH－a治療可延緩EMT的復發，提高術后妊娠率。國外醫學專家也對藥物(GnRH類似物)和手術聯合治療EMT并發不孕的治療情況進行研究，Sharpe認為［15］，輕度的EMT不孕患者，主要是由于盆腹腔微環境的改變以及子宮內膜容受性的異常等因素引起的，其本質是其微小病灶對生育能力的影響，而GnRH－a可改善盆腹腔的微環境，降低異位內膜細胞中白細胞介素的表達水平，因此對于此類患者應用是有效的。Ruan的研究［16］證明，GnRH －a可上調整合素 V3的表達，并增加有益于胚胎著床的基因表達。同時，Vercellini P的研究得出［17］，針對中度和重度 EMT應當采取手術治療，并且強調了藥物 (GnRH類似物)和手術聯合治療的優越性。沈芳華等研究［18］亦提示在EMT伴不孕的患者腹腔鏡術后應用GnRH－a藥物能顯著增加HMG促排卵治療的妊娠率。

同時可以加用中藥，針對EMT體質予以活血化瘀類藥物，如川芎、紅花、蒲黃等;針對術后體虛予以補腎益脾類藥物，如黨參、山藥、黃芪等。每日1劑，水煎，分早晚兩次分服各200mL。

對于腹腔鏡+藥物治療階段具體的建議是:對于EMT性不孕患者，尤其是Ⅲ－Ⅳ期且異位病灶位于膀胱、輸尿管、腸管及大血管表面不易清除徹底，或輸卵管阻塞的患者，術后應輔以GnRH－a藥物治療;術前術后均可加用中藥;如有妊娠需求而無法自然受孕者，應積極助孕治療，即階梯式治療的第四步。

2．4 階梯式治療第四步:腹腔鏡+輔助生殖技術治療 EMT性不孕癥患者，在已行上述治療后，性生活正常但未避孕1年仍未妊娠者，應當采用輔助生殖技術助孕治療。除此以外，卵巢手術后功能受損者，既往采用過卵巢抑制性藥物者，伴有其他生殖障礙的疾病者，均適于接受輔助生殖助孕治療。

輔助生殖技術的方法:(1)促排卵+人工授精。適用于無廣泛病變或經手術后重建盆腔解剖結構。最好用于Ⅰ－Ⅱ期患者，應用時間不應超過3－4周期。促排卵聯合宮腔內人工授精對許多不孕癥是一線治療方案，對輕度EMT仍是一線助孕方法。一般采用克羅米芬、促性腺激素類促排卵聯合宮腔內人工授精，較期待治療可以明顯提高周期妊娠率。(2)促排卵+體外受精－胚胎移植。適用于存在盆腔解剖結構異常的Ⅲ－Ⅳ期EMT不孕患者。對促排卵治療無效或晚期EMT合并不孕患者，IVF－ET則可以顯著提高妊娠率，且IVF－ET間隔手術時間越短，妊娠率提高越顯著。

有報道稱［19］，腹腔鏡手術聯合輔助生殖技術是目前治療EMT合并不孕的一種較好的方法，若手術后不能自然受孕，最長一年的期待治療后應該積極助孕，術后積極助孕可使妊娠率達50%。丁穎等［20］比較雙側輸卵管通暢及形態正常的 EMT合并不孕患者腹腔鏡治療術后期待處理與控制性超排卵(COH)后的妊娠情況，發現術后1年內COH的周期妊娠率(21．39%)顯著高于期待治療。

雖然亦有報道稱［21］，中－重度EMT合并不孕患者行腹腔鏡保守性手術后在體外受精－胚胎移植周期中的卵巢反應較輕－中度者明顯降低。但是Frankfurt等報道［22］，Ⅰ －Ⅱ期 EMT患者和Ⅲ －Ⅳ期手術后的EMT患者卵巢儲備功能并沒有差別。另有研究表明［23］，Ⅲ－Ⅳ期EMT合并不孕患者行保守性手術后累計妊娠率為40%。Ferrero等的研究［24］進一步發現，深部浸潤型EMT合并不孕患者腹腔鏡手術后累計妊娠率為37．6%，妊娠率較期待治療有明顯提高。Esinler等［25］將行子宮內膜異位囊腫腹腔鏡手術和因輸卵管因素引起不孕的體外受精周期進行比較，EMT手術組優質胚胎數、受精率、卵裂率與輸卵管因素不孕組相比差異沒有顯著性，由此可以認為腹腔鏡手術對體外受精－胚胎移植結局沒有影響。

同時，可以加服中藥，行腹腔鏡前后可參照第三步中的中藥使用方法。行輔助生殖技術過程中，可根據中醫學關于月經周期四期理論予以相應的中藥，著重于經前期補陽為主，經后期滋陰為主。另有報道稱［26］，補腎疏肝中藥聯合針刺治療可明顯緩解體外授精胚胎移植(IVF－ET)患者焦慮、抑郁等不良情緒，有效地改善手術結局，其作用可能與降低交感神經系統興奮性，提高卵細胞質量和改善子宮內膜容受性有關。

3 結語

綜上所述，對于EMT不孕患者，其EMT是導致不孕的主要原因，多數患者遭受其帶來的身心兩方面痛苦。然而，解決身體上的病痛顯然已無法滿足患者的需求，部分患者還是以孕育子嗣為目的就診，臨床應當根據其不同的癥狀、體征以及個人意愿予以相應的治療手段。可以遵循上述步驟有計劃有目的的進行治療，如此盡可收放自如，進退有度。希望本文所述內容能對臨床有所啟發，對患者有所裨益。

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