幽門螺桿菌的生物學特點與胃癌的發病機制研究進展

林 勤

廣西上思縣人民醫院，廣西上思 535500

胃癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，胃癌的相關研究是當前的熱點之一。目前，流行病學和動物實驗等研究結果最終均證實胃癌發病與幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）感染具有一定的相關性，幽門螺桿菌感染可增加胃癌的發生。因此，幽門螺旋桿菌的感染與胃癌的發生有十分密切的關系。本文在查閱大量文獻的基礎上就從幽門螺旋桿菌生物學特點與胃癌的發病機制作一綜述。現述如下。

1 幽門螺桿菌的形態

幽門螺旋桿菌簡稱為Hp。幽門螺旋桿菌是自然界普遍存在的一種單極、末端鈍圓、多鞭毛螺旋形彎曲的細菌[1]。在電子顯微鏡下見其長約2.5～4.0 μm之間，寬約0.5～1.0 μm。Hp呈現常見的螺旋形彎曲，其菌體的一端可伸出數量不等的條帶鞘的鞭毛，一般在2～6條。常呈典型的螺旋狀或弧形。

2 Hp生物學特點

Hp是專性微需氧菌，能耐酸，在強酸中的環境下存活，并可借助自身特有的鞭毛在粘稠液體中快速游動，在胃粘膜上皮細胞的表面，還能借助于多種黏附因子與特異性受體牢固結合，因此，Hp能夠長期寄居胃黏膜上皮細胞，Hp能自由的穿梭于粘稠的黏液層，并能夠長期寄居胃黏膜深層，從而引起一系列炎癥引起疾病。Hp能夠分泌多種酶，包括尿素酶、熱休克蛋白、P型三磷酸腺苷酶等[2]，Hp還可以影響胃酸的形成，能夠分泌抑制胃酸的蛋白，同時，還能夠分泌多種毒素，包括空泡細胞毒素（VacA）和細胞毒素相關蛋白（CagA）。通過對幽門螺桿菌毒力基因型菌株的研究表明[3]，根據Hp有無CagA基因將其分為兩型，根據有無毒性分為兩種基因，有CagA基因，表達CagA蛋白，具有毒素活性；無CagA基因，不表達CagA蛋白，具無毒素活性。

3 Hp致病因子

Hp具有包括菌毛、鞭毛、尿素酶、黏液酶、CagA及VacA等多種致病因子，其中主要的毒力因子是CagA和VacA，這兩種也可能是胃癌發生的始動因素。研究表明，胃癌的發病與cagA、VacA陽性菌株密切相關[4]。Hp感染可能導致不同程度的胃粘膜病變，有CagA基因的HP感染，表達CagA蛋白，具有毒素活性，可能引起胃黏膜炎癥、腸上皮化生、異型增生等胃黏膜病變反應，誘發的胃癌的發生；另外，Hp產生的尿素酶水解尿素后所產生的氨，可破壞胃酸環境，使其酸性變弱，氨對上皮細胞有毒性作用。HP破壞胃粘膜的保護屏障，長期的破壞、修復、再破壞的反復病變，使上皮細胞反復損傷并引起嚴重的炎癥反應，以致逐漸出現腸上皮化生和異型增生等細胞病理變化，胃粘膜上皮細胞發生癌前病變，最終導致胃癌的發生。

4 cagA毒力因子

cagA蛋白是Hp的一種主要毒力致病因子，cagA是一段含有約40kb的特殊基因片段，典型結構特征，是一個標志性基因。近年來，隨著對cagA等位基因方向的研究，揭示了cagA基因的多態性的事實[5]，cagA基因共可表達出A、B、C、D4種cagA蛋白，該蛋白在介導細胞骨架重排、浸潤、細胞增殖中起關鍵作用。cagA陽性的Hp菌株為毒力菌株，與胃癌的發生密切相關，誘導更多的酪氨酸磷酸化和IL-8的分泌，因此具有更強的細胞毒性，與胃癌發生也具有更密切的相關性。

5 毒素A（VacA）與細胞凋亡

影響細胞凋亡，通過作用于細胞膜上的酶而引起細胞的空泡樣變性。VacA促進細胞生長因子及受體的過度表達，影響胃黏膜細胞中生長因子的調節機制，引起胃黏膜的增生和癌變。Hp的VacA毒素抑制T細胞介導的免疫反應，導致胃粘膜上皮細胞長期慢性感染，進而引起上皮細胞的癌前病變。VacA破壞胃黏膜上皮屏障功能和調節炎癥反應，對上皮細胞的結構和表型具有多重影響，從而導致腫瘤產生。

6 抗原結合粘附素（BabA）

Hp的致病因素首先是與胃上皮細胞的直接連接，Hp的血型抗原結合粘附素（BabA）與胃壁長期定植，Hp長期寄居可引起胃粘膜持續感染，Hp分泌的BabA和VacA、CagA等毒力因子可使Hp與宿主細胞固定的結合，從而可抗拒胃酸、胃粘液的沖刷。研究表明，Hp高密度分泌的BabA和嚴重的胃黏膜損傷密切相關。

7 Hp影響胃粘膜信號途徑

Hp粘附于胃上皮細胞細胞，依賴其分泌系統改變胃粘膜上皮細胞的下游信號途徑，參與致癌效應。研究表明，一方面，Hp能夠直接結合胃粘膜受體并激活金屬蛋白酶，加重胃粘膜上皮細胞的損傷；另一方面，Hp可刺激胃上皮細胞分泌巨噬細胞游走抑制因子，下調p53磷酸化和上調Bcl-2表達，從而啟動了下游信號途徑，進而促進了胃上皮細胞增殖并抑制胃上皮細胞凋亡。Hp能誘導Bcl-2和bax表達失平衡，在胃癌中則促進Bcl-2的表達強于bax。

8 Hp感染與胃黏膜上皮細胞凋亡

不同菌株的Hp感染對胃黏膜上皮細胞凋亡可產生不同的影響。研究表明，能夠分泌CagA的菌株Hp致病性更強，與不分泌CagA菌株Hp相比，分泌CagA的菌株Hp可引起的胃黏膜上皮細胞炎癥反應，還能夠促使胃上皮細胞凋亡，其原因可能包含兩方面，其中一方面，可能與CagA陽性菌株誘導IL-8等炎癥因子分泌增加有關[6]。研究顯示，隨著Hp尿素酶活性的增加常伴隨凋亡細胞數量增多，進一步研究證實，尿素酶的活性與胃黏膜上皮細胞的凋亡呈正相關。CagA陽性的菌株分泌的致病酶導致胃粘膜上皮細胞的癌前病變和胃癌的演變過程。

9 Hp感染與致癌代謝物

亞硝酸鹽是胃癌的觸發因素，參與胃癌的形成過程。亞硝酸鹽是亞硝酰胺（NAD）合成的主要前體之一，研究證實，Hp感染促使亞硝酸鹽轉化為亞硝酰胺形成，導致胃內NAD合成，NAD是直接的致癌物，因而，胃癌的形成與Hp感染導致致癌代謝物具有密切聯系。有報道Hp具有乙酰轉移酶（NAT）活性，通過NAT參與胃癌的促進，NAT在多種腫瘤的癌變過程中起重要作用，Hp感染還能夠活化乙酰轉移酶，進而參與胃內致癌代謝物的形成[7]。

綜上所述，胃癌的發生是多階段多因素共同作用的結果，胃癌的發生和幽門螺桿菌感染有著不導尋常的關系，各種致病因素、基因產物在不同階段起著協同作用。幽門螺桿菌感染與胃癌發生、發展之間具有一定的相關性，其幽門螺桿菌感染與胃癌密切關系為探索胃癌的發病機理及其防治提供好的方法。Hp感染可能并不是唯一的決定因素，有可能是一個重要的啟動因素。但是，根除幽門螺桿菌對預防胃癌的發生有著十分重要的作用，其早期研究未能證明根除幽門螺桿菌可逆轉胃粘膜化生的癌前病變狀態，目前有關Hp感染與胃癌發生的確切機制尚不清楚，隨著研究的不斷深入及其對幽門螺桿菌生物學特性的研究，根除幽門螺桿菌對胃癌的預防與治療能起到積極的作用。

[1] 吳友山，陶志強，潘麗娟，等.幽門螺桿菌致病機制及其相關疾病研究進展[J].內科，2007，2（4）：619-621.

[2] 張彩鳳，夏永華，韓搖宇，等.幽門螺桿菌iceA基因型與胃黏膜病變的相關性[J].世界華人消化雜志，2008，16（20）：2312-2315．

[3] 宮月華，袁搖媛.中國莊河胃癌高發區幽門螺桿菌毒力基因型菌株感染分布特征[J].中華醫學雜志，2006，86（6）：419-421．

[4] 盧笛，袁偉建，張桂英，等.Bcl-2在幽門螺桿菌誘導胃癌細胞增殖和凋亡中的表達[J].中華消化雜志，2006，26（5）：345-347．

[5] 梁鈞，袁志明，梁布鋒.幽門螺桿菌基因組研究[J].生物化學與生物物理進展，2002，29（1）：39-41.

[6] 周麗雅，林三仁，丁士剛，等.根除幽門螺桿菌對胃痛患病率及胃黏膜組織學變化的八年隨訪研究[J].中華消化雜志，2005，25（6）：324-327.

[7] 陳清波，王洪波，徐明垚，等.慢性胃病伴腸上皮化生、胃癌與幽門螺桿菌感染的關系[J].實用癌癥雜志，2010，25（2）：169-171.