胃癌的分子靶向治療

姚姝彥 張 青 吉兆寧

皖南醫(yī)學(xué)院，安徽蕪湖 241000

胃癌已經(jīng)成為全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家位于第2位，但在我國(guó)胃癌的病死率居惡性腫瘤的首位[1]。大多患者早期自覺(jué)癥狀不明顯,又因?yàn)槟壳叭狈θ娴奈赴┰缭\篩查體系，多種原因?qū)е麓蠖鄶?shù)患者確診時(shí)臨床分期已較晚，甚至喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)，放化療療效不佳。隨著對(duì)胃癌的分子生物學(xué)的不斷深入的研究，出現(xiàn)了分子靶向藥物，不僅提高了療效，而且還減少了藥物的副作用，讓晚期胃癌的治療進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)期，分子靶向藥物與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法如放療，化療聯(lián)用，在一定程度上可以提高晚期患者的生活質(zhì)量。靶向治療的藥物有較強(qiáng)的特異性，針對(duì)特定靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞，現(xiàn)階段的靶向治療，按照藥物的作用機(jī)制，主要包括抗血管生成因子、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑、細(xì)胞周期抑制劑等。

1 抗血管生成因子

在腫瘤血管的生成過(guò)程中，VEGF起著重要的作用，抗VEGF的生成已經(jīng)成為一個(gè)重要的靶點(diǎn)近幾年來(lái)被學(xué)者所廣泛關(guān)注，F(xiàn)olkman分析當(dāng)腫瘤體積超過(guò)2 mm3，腫瘤缺乏單獨(dú)血供時(shí)，腫瘤細(xì)胞此時(shí)便可以分泌多種促血管生成的細(xì)胞因子，使得腫瘤發(fā)生浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。目前研究所知作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮生成的細(xì)胞因子-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。在一項(xiàng)胃癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)VEGF的高表達(dá)或其在血漿中的濃度和胃癌的血管侵犯及肝臟、淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)一種明顯的相關(guān)性[2]。

貝伐單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGF的單克隆抗體，主要通過(guò)與VEGF特異性結(jié)合來(lái)阻斷VEGFR受體的活化，進(jìn)而抑制腫瘤區(qū)域新生血管的形成。采用貝伐單抗聯(lián)合順鉑和依立替康的治療方案對(duì)進(jìn)展期胃癌及胃食管癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，23名患者中評(píng)價(jià)PR占61%[3]。IMC-1C11是一種抗VEGFR-2的嵌合抗體，通過(guò)與VEGFR-2細(xì)胞外區(qū)域進(jìn)行特異地性的結(jié)合，并且同時(shí)阻止VEGF激活VEGFR-2，最終可以達(dá)到的抑制新生血管形成的效果。Posey等[4]將IMC-1C11進(jìn)行結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的l期臨床治療，研究表明，IMC-1C11雖然沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，但是單純使用IMC-1C11的抗腫瘤未能達(dá)到理想效果，提高抗腫瘤效果可考慮聯(lián)合其他抗血管藥物或者可以長(zhǎng)期用藥。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑

EGFR是一種跨膜糖蛋白，EGFR通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及新生血管形成等方面有著重要作用。研究顯示，EGFR高表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較差，提示EGFR可以作為判斷胃癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一[5-6]。

2.1 抗EGFR單抗

具有代表性藥物如西妥昔單抗，它可以通過(guò)與EGFR細(xì)胞外區(qū)域進(jìn)行特異性結(jié)合，最終阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶的活化。一旦西妥昔單抗與EGFR結(jié)合后，不僅可以發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，而且可以觸發(fā)受體發(fā)生內(nèi)吞及降解，通過(guò)這兩種作用機(jī)制都可以阻斷EGFR的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，以致抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲以及新生血管的形成。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]中一系列西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的明確顯示了抗體附加的臨床獲益。

2.2 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑

代表藥物如吉非替尼、拉帕替尼等。針對(duì)Her-2陽(yáng)性胃癌患者LOGIC采用了XELOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）加或不加拉帕替尼進(jìn)行治療[8]。

2.3 抗HER-2單克隆抗體

代表藥物曲妥珠單抗，一種人源化的抗HER-2單克隆抗體，可以與細(xì)胞表面的HER-2受體進(jìn)行特異性的結(jié)合，抗HER-2單克隆抗體具有明顯抗腫瘤的活性，已在體內(nèi)和體外的胃癌模型臨床前研究中得到了證明[9]。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

金屬蛋白酶（MMPs）可以誘發(fā)腫瘤血管形成的開(kāi)關(guān)機(jī)制，新一代人工合成的MMPs抑制劑-馬立馬司他（Marimastat，BB2516），可以通過(guò)與MMP含鋅離子進(jìn)行可逆性的結(jié)合，最終抑制其活性，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)中[10]，顯示生存率有所提高。

4 細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑

細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展有著密切的關(guān)系，凋亡是腫瘤機(jī)制研究領(lǐng)域里的一個(gè)熱點(diǎn)。硼替佐米（PS-341，bortezomib）是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，硼替佐米曾應(yīng)用于骨肉瘤的治療較多，現(xiàn)有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將硼替佐米應(yīng)用于晚期胃癌的治療中，副作用較多，常見(jiàn)的副作用主要包括血液系統(tǒng)影響如貧血、血小板減少，胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、便秘等。

5 細(xì)胞周期抑制劑

細(xì)胞周期中，起主要調(diào)節(jié)作用的有細(xì)胞周期素，細(xì)胞周期素依賴性的蛋白激酶抑制劑，細(xì)胞周期素依賴性的蛋白激酶。細(xì)胞周期素依賴性的蛋白激酶抑制劑- flavopiridol，其在臨床的應(yīng)用較早且已經(jīng)取得了一定的療效，近些年來(lái)，細(xì)胞周期素依賴性的蛋白激酶抑制劑成了學(xué)者廣泛研究的熱點(diǎn)。Thomas et al[11]在一項(xiàng)I期臨床研究中采用了flavopirido治療方案，結(jié)果顯示，38例晚期胃癌患者入組進(jìn)行臨床研究，其中有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者中1例獲得了CR，無(wú)病生存時(shí)間超過(guò)了48mo。

6 其他靶向治療

組蛋白去乙酰化酶的抑制劑（HDACIs），蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一對(duì)具有相互拮抗功能的蛋白酶，主要負(fù)責(zé)組蛋白乙酰化和去乙酰化。HDAC主要是在調(diào)控基因的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的一種蛋白酶，研究已經(jīng)證實(shí)其功能的異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著重要的關(guān)系。

胃癌的分子靶向治療是現(xiàn)代胃癌治療的研究熱點(diǎn)，為晚期胃癌的治療提供了新的思路，與傳統(tǒng)的化療比較，分子靶向治療更有針對(duì)性，同時(shí)對(duì)機(jī)體正常的細(xì)胞毒性較小，還可以一定程度減輕患者治療過(guò)程中的痛苦，通過(guò)這些靶向藥物使得胃癌的藥物治療逐漸進(jìn)入了一個(gè)高效與低毒的時(shí)期。同時(shí)，分子靶向治療有較好的治療前景，對(duì)晚期胃癌患者生存率的提高有一定的療效，給胃癌患者帶來(lái)了希望。

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