他克莫司代替環孢素治療對肝移植受者新發腫瘤發病率的影響

張強弩 摘譯自 Wimmer CD，Angele MK，Schwarz B，et al．Impact of cyclosporine versus tacrolimus on the incidence of de novo malignancy following liver transplantation:a single center experience with 609 patients．Transpl Int，2013，26(10):999-1006．

對比同年齡和同性別的人群，器官移植受者發生腫瘤的風險較高。隨著手術技術的提高、圍術期管理的優化、更優良的免疫抑制劑的應用，移植術后新發惡性腫瘤逐漸成為受者遠期死亡的主要原因之一。有研究報道，實體器官移植受者術后遠期10%～47%的死亡與新發腫瘤有關。肝移植受者術后惡性腫瘤發病率為2%～16%，大大高于同齡健康人群。免疫抑制劑的應用也是器官移植受者術后新發腫瘤的危險因素之一，既往研究發現，與使用他克莫司的腎移植受者相比，使用環孢素的腎移植受者腫瘤發病率較低。但上述兩種藥物對肝移植受者新發惡性腫瘤的影響還存在爭議。

近期，德國慕尼黑大學研究人員在考慮到潛在混雜因素的情況下，對他克莫司代替環孢素治療是否影響肝移植受者遠期惡性腫瘤發病率進行了回顧性研究，同時評估了肝移植受者發生腫瘤的潛在危險因素。研究納入了1985—2007年在慕尼黑移植中心成功進行肝移植的609例受者，平均年齡為(47．5±13．3)歲。1996年該中心調整了免疫抑制治療的標準方案，將環孢素調整為他克莫司，因此用多變量分析來評估該調整對于遠期惡性腫瘤發病率的影響。隨訪期間(中位隨訪時間4．78年)71名受者共發生了87例新發腫瘤，平均年齡為(47．5±13．3)歲，發生時間為肝移植術后(5．7±3．7)年。經性別、年齡調整后分析發現，肝移植受者術后5，10，15年惡性腫瘤累積發病率分別為10．0%，26．4%，34．7%，均高于未接受器官移植的人群(P＜0．05)。發病率較高的惡性腫瘤包括皮膚基底細胞癌(27．6%，24/87)、皮膚鱗狀細胞癌(17．2%，15/87)、移植后淋巴增殖性疾病(6．9%，6/87)、口咽部惡性腫瘤(6．9%，6/87)、上消化道惡性腫瘤(4.6%，4/87)、肺癌(4．6%，4/87)、婦科惡性腫瘤(4．6%，4/87)以及腎臟惡性腫瘤(3．45%，3/87)。術后較早發生的惡性腫瘤為黑色素瘤，平均發生時間為術后(2．5±1．0)年。多變量分析發現受者發生新發腫瘤的危險因素包括受者年齡(HR=1.06)和男性(HR=1．73)，但顯著相關的危險因素是使用他克莫司(HR=2．06)。1996—2007年359名接受以他克莫司為基礎的免疫抑制治療的肝移植受者術后5，10年新發惡性腫瘤發病率分別為12．4%，36．3%，均高于1985—1996年接受以環孢素為基礎的免疫抑制治療的250例受者(6．2%，18．0%)，差異具有統計學意義(P均＜0．01)。由于上述兩個時間段內接受肝移植的受者人數不均衡，可能造成1996年以后接受肝移植的受者中新發腫瘤的人數較多，因此研究對1996年以前接受肝移植的受者進行了更為長期的觀察，以平衡上述偏差。研究者認為，他克莫司作為肝移植受者新發惡性腫瘤的危險因素之一，其機制可能是抑制了免疫系統功能，從而無法對腫瘤細胞及相關抗原產生正常反應。也有證據表明他克莫司等鈣調磷酸酶抑制劑能夠直接增加腫瘤細胞的侵襲性。單變量分析發現，男性受者術后5，10年新發惡性腫瘤的發病率分別為12．3%，32．3%，均高于女性受者(5．4%，17．4%)，差異具有統計學意義(P均＜0.01)，但肝移植術后到新發腫瘤確診的間隔時間不存在性別差異。移植前已經存在惡性腫瘤的受者，其術后5，10年發病率分別為13．3%，41．3%，均高于術前不存在惡性腫瘤的受者(8．9%，23．5%)，差異具有統計學意義(P均=0.02)。對于因營養不良性肝病、病毒性肝炎等良性肝病實施肝移植的受者，移植前的肝病種類與術后新發腫瘤發病率無關。相比年輕受者，34歲以上受者肝移植后新發腫瘤的發病率明顯升高(P＜0.05);51歲以上受者新發惡性腫瘤發病率進一步升高，但差異無統計學意義。

總之，男性、受者年齡、移植前惡性腫瘤病史均為肝移植受者術后新發惡性腫瘤的危險因素。與環孢素相比，以他克莫司為基礎的免疫抑制治療明顯增加了受者術后新發惡性腫瘤的發病率。降低他克莫司用量或者使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑代替他克莫司能否降低肝移植術后受者新發惡性腫瘤的風險，還有待于進一步研究。