新型抗菌藥利奈唑胺合成的研究

李桂杰，趙靜國，張 飛，趙蒙浩

（武漢工業學院生物與制藥工程學院，湖北 武漢430023）

近年來，隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，細菌的耐藥性日益嚴重。目前，對耐藥性細菌引起的感染性疾病，傳統的抗生素藥物均無明顯的療效。據世界衛生組織統計，每天約有5萬人死于感染性疾病［1］。因此，開發新型抗菌藥物成為當務之急。

利奈唑胺Linezolid（化合物Ⅷ，結構式見圖1），商品名Zyvox（斯沃），美國輝瑞公司研發，是繼磺胺類和喹諾酮類后又一種全新類別唑烷酮類合成抗生素，可用于治療由需氧的革蘭氏陽性菌引起的感染。該類藥物結構新穎，作用機制獨特，藥物作用于細菌蛋白質合成過程中mRNA與50S核糖體亞甲基的起始轉譯階段，通過與靠近30S界面的50S亞甲基結合，阻止70S起始復合物的生成［2］。

圖1 利奈唑胺的結構式Fig．1 The structural formula of linezolid

作者以3，4－二氟硝基苯和（S）－環氧氯丙烷為起始原料，根據文獻［3］，改進了利奈唑胺的合成工藝。合成路線如下：

1 實驗

1．1 試劑與儀器

3，4－二氟硝基苯（≥98%），工業級；其余試劑均為國產分析純。

YRT－3型熔點儀，天津大學精密儀器廠；Mercury Plus－400型核磁共振氫譜儀，美國Varian公司；Trace MS2000型氣相質譜聯用儀，美國Finnigan公司。

1．2 合成

1．2．1 3－氟－4－嗎啉基硝基苯（化合物Ⅰ）

在100mL三口瓶中加入10．4g（120mmol）嗎啉、10．1g（100mmol）三乙胺、50mL乙酸乙酯，室溫攪拌，緩慢滴加15．9g（100mmol）3，4－二氟硝基苯，反應混合物攪拌過夜，依次用乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干溶劑，得淡黃色固體21．6g，收率96．2%，m．p．111～112 ℃（文獻值［4］：112～113℃）。

1．2．2 N－芐氧羰基－3－氟－4－嗎啉基苯胺（化合物Ⅲ）

在250mL三口瓶中加入11．3g（50mmol）化合物Ⅰ、15．8g（250mmol）甲酸銨、1．1g 10%Pd／C、150 mL丙酮，47℃下攪拌3h，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，溶液轉移至另一500mL三口瓶中，加入100mL丙酮、7．9mL吡啶，冰水浴，0℃下滴加12．8g（75mmol）氯甲酸芐酯，緩慢升至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入大量冰水中，抽濾，用少量丙酮洗滌，丙酮與水重結晶，真空干燥，得類白色固體12．9g，收率78．3%，m．p．122～123℃（文獻值［4］：122．4℃）。

1．2．3 （2S）－1－氨基－3－氯－2－丙醇鹽酸鹽（化合物Ⅳ）

在100mL圓底燒瓶中加入30mL乙醇、15．9g（150mmol）苯甲醛、14．7g（420mmol）三乙胺，攪拌1h，冰水浴下滴加13．2g（143mmol）（S）－環氧氯丙烷，緩慢升至室溫，過夜，減壓濃縮，加入18mL 37%鹽酸和20mL水，42℃下反應4h，分出水層，減壓濃縮至有固體出現，用甲苯于高真空下反復帶水，用無水乙醇和石油醚于－20℃下析晶，抽濾，50℃下真空干燥，得白色晶體16．5g，收率76%，m．p．134～135℃（文獻值［5］：125～136℃）。

1．2．4 N－（3－氯－2－羥基）乙酰胺（化合物Ⅴ）

在250mL三口瓶中加入14．6g（100mmol）化合物Ⅳ、50mL甲醇，－30℃下加入11．1g（110mmol）三乙胺，15min后再緩慢滴加25．6g（250mmol）乙酸酐，控制內溫不低于－30℃，滴加完畢后緩慢升至室溫攪拌3h，減壓濃縮，用甲苯和乙醇反復帶水，用無水乙醚析出白色固體，抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色油狀液體8．91g，收率68．8%。

1．2．5 （R／S）－N－（2，3－環氧丙基）乙酰胺（化合物Ⅶ）

在500mL三口瓶中加入9．1g（60mmol）化合物Ⅴ，用40mL新蒸的四氫呋喃溶解，冷卻至－40℃，攪拌下緩慢滴加76mL溶有7．6g（72mmol）叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，緩慢升至0℃，抽濾，減壓濃縮，用四氫呋喃洗滌沉淀，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離（洗脫劑CH2Cl2∶CH3OH＝1∶25），得無色粘稠液體5．3g，收率76．2%。

1．2．6 利奈唑胺（化合物Ⅷ）的合成

將0．98g（3mmol）化合物Ⅲ溶于2mL新蒸四氫呋喃中，加入0．19g（6mmol）甲醇，室溫、氮氣保護下滴加0．48g（6mmol）1mol·L－1LiOt－Bu的四氫呋喃溶液，冰水浴、0 ℃下滴加2．5mL溶有0．41g（3．6 mmol）化合物Ⅶ的四氫呋喃溶液，室溫攪拌20h。反應完畢，依次加入2mL飽和氯化銨溶液、15mL水、14mL飽和食鹽水溶液、15mL CH2Cl2，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，用乙酸乙酯－石油醚析晶，得類白色固體0．59g，收率68%。

2 結果與討論

2．1 利奈唑胺的表征

MS（m／z）：337．8［M ＋］；1HNMR（CDCl3，400 MHz），δ：7．43～6．94（m，3H），6．15（t，1H），4．80～4．74（m，1H），4．05（t，1H），3．80（t，4H），3．79（dd，1H），3．72 ～3．55（m，2H），3．02（t，4H），1．99（s，3H）。

2．2 反應條件的選擇

文獻［5］在合成化合物Ⅰ的過程中需要柱層析分離，本研究發現經下一步還原反應后用丙酮和水重結晶，完全可以除去該步的雜質。

硝基還原過程中，大部分文獻采用Pd／C，氫氣為還原體系，本研究采用Pd／C，以甲酸銨作供氫劑，通過正交實驗確定硝基化合物∶甲酸銨＝1∶5（摩爾比）的最佳比例，取得了很好的效果并避免使用氫氣帶來的安全隱患。

文獻［1］采用化合物Ⅲ和化合物Ⅵ合成利奈唑胺，反應過程為在叔丁醇鋰的作用下，化合物Ⅵ先脫掉羥基上的乙酰基再脫掉LiCl得到化合物Ⅶ，化合物Ⅶ再與化合物Ⅲ反應得到目標產物利奈唑胺，實驗中始終達不到原文獻［6］收率，嘗試直接將化合物Ⅳ單乙酰化并在－40℃下以叔丁醇鉀為催化劑成環得到化合物Ⅶ，雖然比文獻多了一步但是收率大幅提高，并且在下一步唑烷酮成環過程中將－78℃滴加丁基鋰的苛刻條件改為冰水浴及氮氣保護下滴加叔丁醇鋰［7，8］。

優化后的工藝路線反應收率較高，操作大大簡化，無需苛刻的反應條件，綠色環保。

3 結論

以3，4－二氟硝基苯和（S）－環氧氯丙烷為原料，分別合成兩個中間體N－芐氧羰基－3－氟－4－嗎啉基苯胺和（R／S）－N－（2，3－環氧丙基）乙酰胺，通過匯聚式合成得到利奈唑胺，總收率約29%。目標產物結構經1HNMR和質譜確證。

［1］Perrault W R，Pearlman A，Godrej D B，et al．The synthesis of N－aryl－5（S）－aminomethyl－2－oxazolidinone antibacterials and derivatives in one step from aryl carbamates［J］．Organic Process Research ＆ Development，2003，7（4）：533－546．

［3］張慧，杜鯤，桑志培，等．利奈唑胺的合成［J］．中國醫藥工業雜志，2011，42（4）：245－247．

［4］Brickner S J，Hutchinson D K，Barbachyn M R，et a1．Synthesis and antibacterial activity of U－100592and U－100766，two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug－resistant gram－positive bacterial infections［J］．J Med Chem，1996，39（3）：673－679．

［5］趙肖玉，馬燕如，徐正．利奈唑胺合成工藝的改進［J］．華西藥學雜志，2007，22（2）：179－181．

［7］Poulakou G，Giamarellou H．Investigational treatments for postoperative surgical site infections［J］．Expert Opin Investig Drugs，2007，16（2）：137－155．

［8］Jung Young Hoon，Kim Chang Min．A formal asymmetric synthesis of mugineic acid：An efficient synthetic route through chiral oxazolidinone［J］．Medicinal Chemistry，1999，22（6）：624－628．