手性記憶策略在α－氨基酸不對稱烷基化反應(yīng)中的研究進(jìn)展

劉 洋，黃龍江，滕大為

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島266042）

非天然的手性α－烷基化α－氨基酸是具有重要用途的一類物質(zhì)，它們不僅是合成很多活性天然產(chǎn)物的重要砌塊單元［1］，同時(shí)也是很多生物活性物質(zhì)研究中的重要成員，尤其是在蛋白質(zhì)組學(xué)和遺傳基因工程研究中。由于引入了穩(wěn)定的手性季碳原子，將會顯著影響由其所形成的蛋白質(zhì)的構(gòu)象，從而決定了所形成蛋白質(zhì)和多肽的性質(zhì)［2－5］，因此，手性α－烷基化α－氨基酸可以用于制備功能化的蛋白質(zhì)和多肽，同時(shí)還可以用于研究酶及酶抑制劑等反應(yīng)機(jī)理。

眾所周知，手性氨基酸α位的烷基化過程要經(jīng)歷SP3碳原子轉(zhuǎn)化為SP2碳原子，從而導(dǎo)致其發(fā)生消旋化，為了得到對映體過量的烷基化α－氨基酸，研究者采用了多種誘導(dǎo)控制手性的方法，如通過引入手性輔基、使用手性相轉(zhuǎn)移催化劑［6］、形成剛性環(huán)［7］等提供手性環(huán)境，再與鹵代烷反應(yīng)從而得到對映體過量的氨基酸，但這些輔助基團(tuán)在反應(yīng)后要經(jīng)歷水解等手段處理，不符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。因此，尋找更綠色和原子經(jīng)濟(jì)性的不對稱合成方法十分重要。近年來，隨著烯醇化學(xué)的快速發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)在某些特殊的條件下不采用任何其它手性輔助條件，手性羰基類化合物在烷基化過程中仍然可以保持其手性，化學(xué)家們稱之為“手性記憶”，手性記憶是指與羰基相鄰的具有手性中心的α－碳原子在遇堿形成烯醇時(shí)具有短暫的軸手性，無論分子中是否含有其它手性中心，在后續(xù)反應(yīng)中重新形成中心手性的現(xiàn)象［8］。手性記憶首次從烯醇化學(xué)中提出，迄今為止，烯醇化學(xué)也是手性記憶應(yīng)用最為廣泛的領(lǐng)域［9］。由于原子經(jīng)濟(jì)性高、方法簡單，隨著手性記憶策略的提出，其得到了快速的發(fā)展，尤其是由于氨基酸是非常易得的手性原料，因此手性記憶策略在手性α－氨基酸的不對稱烷基化領(lǐng)域發(fā)展得更為充分和完善。對于具有光學(xué)活性的α－氨基酸的不對稱烷基化反應(yīng)，已有許多報(bào)道［10，11］。作者在此根據(jù)反應(yīng)類型的不同綜述了近些年來手性記憶策略在α－氨基酸不對稱烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。

1 含多個手性中心的α－氨基酸進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)

Kawabata等［8］報(bào)道了含有2個手性碳原子的非對映異構(gòu)體化合物1與化合物2的不對稱烷基化反應(yīng)（圖1）。

化合物1與化合物2在C3有相同的手性構(gòu)型、在C2有不同的手性構(gòu)型，在相同的條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)可得到非對映異構(gòu)體化合物5（93%d．e．）和化合物6（86%d．e．）。由此可見，C2對反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型起到控制作用，如果在形成烯醇中間體4時(shí)，C2的手性丟失，那么化合物1和化合物2在進(jìn)行烷基化時(shí)可得到相同構(gòu)型的產(chǎn)物。表明鄰位手性碳原子對α－氨基酸烷基化反應(yīng)無影響。此結(jié)論也印證了其它永久的手性原子存在對手性記憶無影響。

圖1 含2個手性中心的α－氨基酸進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)Fig．1 Asymmetric alkylation reaction ofα－amino acids containing two chiral centers

2 含不同N原子保護(hù)基的手性α－氨基酸進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)

與羰基相連且具有手性的α－碳原子遇堿時(shí)SP3雜化四面體構(gòu)型的手性碳原子形成SP2雜化的平面構(gòu)型，形成的烯醇手性會丟失，即便是采用手性酮類化合物通過親電試劑進(jìn)攻烯醇也會得到消旋產(chǎn)物（圖2）。而氨基酸由于N原子上的保護(hù)基的作用會保持動力學(xué)手性。

圖2 與羰基相連的手性α－碳進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)Fig．2 Asymmetric alkylation reaction ofα－carbon adjacent to the carbonyl

Fuji等［12］報(bào)道氨基酸7與堿反應(yīng)可生成烯醇中間體8（圖3）。化合物8a具有C－N軸形成的軸手性；化合物8b是由烯醇平面和金屬原子M與N取代相互協(xié)調(diào)形成的平面手性；化合物8c具有手性N原子中心。大部分的α－氨基酸在進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)時(shí)，主要是形成化合物8a軸手性烯醇，為后續(xù)的手性記憶反應(yīng)奠定基礎(chǔ)。

Kawabata等［13］報(bào)道當(dāng)α－氨基酸的取代基 R3＝R4時(shí)，在最終的烷基化取代產(chǎn)物中將會得到消旋產(chǎn)物。因?yàn)榇藭r(shí)形成的烯醇8a將不再具有軸手性。因此選擇合適的N保護(hù)基是十分重要的［14－16］。化合物9、10（圖4）進(jìn)行烷基化后將會得到消旋的產(chǎn)物。

Kawabata等［17］報(bào)道在α－氨基酸進(jìn)行分子內(nèi)烷基化時(shí)引入叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基團(tuán)十分重要。在氨基酸中引入Boc不僅可以起到對氨基的保護(hù)作用，而且還能保持原氨基酸的手性純度大于99%。化合物11中引入Boc保護(hù)基團(tuán)可起到對氨基的保護(hù)作用，而且不會降低化合物的對映體純度（圖5）。為后續(xù)的不對稱烷基化反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。

圖5 含Boc保護(hù)基的手性α－氨基酸進(jìn)行分子內(nèi)烷基化反應(yīng)Fig．5 Intramolecular alkylation reaction of chiral α－amino acids containing N－Boc

烯醇的壽命十分短暫，不能為后續(xù)的烷基化反應(yīng)提供足夠的時(shí)間，所以選擇合適的取代基十分重要。Fuji等［12］報(bào)道選擇合適的 R1、R2、R3、R4可延長烯醇中間體的壽命。

Zhao等［9］發(fā)現(xiàn)了較優(yōu)的氨基保護(hù)基 N－Boc、NMOM。氨基酸在Boc和MOM保護(hù)下的不對稱烷基化產(chǎn)率為78%～96%、對映體過量率為76%～93%。這兩個保護(hù)基團(tuán)不僅提供了較好的產(chǎn)率和對映體選擇性，而且非常容易除去（圖6、表1）。

3 α－氨基酸的分子內(nèi)烷基化反應(yīng)

3．1 β－烷氧基－α－氨基酸分子內(nèi)烷基化反應(yīng)

Moriyama等［18］研究發(fā)現(xiàn)，β－烷氧基－α－氨基酸在進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)時(shí)β－消除反應(yīng)與α－烷基化反應(yīng)相互競爭進(jìn)行（圖7）。當(dāng)以KOH／DMSO體系為堿時(shí)，產(chǎn)生的烯醇活性較高，使得K1＞K2，反應(yīng)以烷基化為主。

圖7 β－烷氧基－α－氨基酸的不對稱烷基化反應(yīng)Fig．7 Asymmetric alkylation ofβ－alkoxy－α－amino acids

作者將此合成方法首次應(yīng)用于四氫呋喃類氨基酸的合成中（圖8），以化合物16為原料，在KOH／DMSO堿體系中于20℃進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)合成手性四氫呋喃氨基酸17（81%e．e．，產(chǎn)率58%）。

圖8 不對稱烷基化反應(yīng)合成手性四氫呋喃氨基酸Fig．8 Synthesis of chiral tetrahydrofuran amino acids via asymmetric alkylation

Eyring報(bào)道軸手性烯醇化合物的消旋能壘為16 K·mol－1時(shí)，在25℃下僅0．03s就可消旋，而使用KOH／DMSO堿體系在20℃可迅速進(jìn)行烷基化反應(yīng)避免消旋，而且可得到較高的對映體選擇性，優(yōu)于其它體系［19］。

3．2 通過不對稱烷基化合成4－羥基－α－甲基脯氨酸

Kolaczkowski等［20］采用不對稱烷基化方法合成4－羥基－α－甲基脯氨酸（圖9）。首先通過手性中間體18合成主要構(gòu)型為（2R，4S）的化合物19；以中間體21進(jìn)行手性記憶合成（2R，4R）構(gòu)型時(shí)卻意外得到化合物22與23（1∶1）；將化合物21的羥基保護(hù)基換作MOM，相同反應(yīng)條件下可得到主產(chǎn)物（2R，4R）。作者認(rèn)為較小的羥基保護(hù)基可降低原子的擁擠程度，使目標(biāo)構(gòu)型的比例增大。

圖9 通過手性記憶合成化合物19、22、23Fig．9 Synthesis of compounds 19，22，23 by memory of chirality

4 結(jié)語

通過不對稱合成非天然α－氨基酸來模擬蛋白質(zhì)、多肽的功能，是近些年基因工程和醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。手性記憶策略是不對稱合成領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)，它使氨基酸的不對稱合成不僅更易于實(shí)現(xiàn)，而且原子經(jīng)濟(jì)性高，隨著對其研究的不斷深入，其應(yīng)用領(lǐng)域?qū)絹碓綇V泛。

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