1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物的合成（Ⅱ）

許航線，孫 倩，王存德

（1．陜西國防工業職業技術學院化學工程學院，陜西 西安710300；2．宿遷市出入境檢驗檢疫局，江蘇 宿遷223800；3．揚州大學化學化工學院，江蘇 揚州225000）

肟類化合物具有優良的殺蟲、殺菌、除草、抗植物病毒［1］、抑制芳香酶［2］、避孕［3］、抗癌［4］等生物活性，不少品種還具有低毒、低殘留等優點，廣泛應用于醫藥、農藥等領域。研究表明，肟基團的存在是這類化合物具有生物活性的主要原因。此外，文獻報道炔基類化合物亦具有良好的生物活性，如對亞洲玉米螟5齡幼蟲具有拒食活性［5］，對多種病原菌、傳病蚊蟲［6］、植物線蟲［7］和某些雜食性和寡食性鱗翅目昆蟲除具有光活化致毒作用外，還具有產卵忌避和抑制生長發育的作用［8，9］。為此，作者以 2－甲基－1，3－環己二酮為原料經三氟甲磺酰化、開環、肟基化、醚化等反應合成出了1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物，以期通過后續生物活性研究，發現具有良好生物活性的小分子炔基酮肟類化合物。

a．Tf2O，Pyridine，DCM，N2，rt，24h b．PhLi（1．8mol·L－1），Bu2O，THF，N2，0°C，12hc．H2NOH·HCl，NaOAc，CH3CN，reflux，60min d．Allylic bromide，NaH，THF，N2，rt，30mine．ClCH2COCl，Pyridine，CH2Cl2，N2，0℃，30min，rt，60min

1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物的合成路線如圖1所示。

1 實驗

1．1 試劑與儀器

三氟甲磺酸酐（Tf2O）、2－甲基－1，3－環己二酮、正己烷、乙酸乙酯、苯基鋰（PhLi）、氯化銨、鹽酸羥胺、無水醋酸鈉、乙腈、無水硫酸鈉、乙醚、氫化鈉、甲醇、丙酮、烯丙基溴、氯乙酰氯、吡啶、二氯甲烷（DCM）、叔丁基醚（Bu2O）、四氫呋喃（THF）。

Tensor 27型紅外光譜儀（KBr壓片法，檢測范圍4000～400cm－1）、Advance 600型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標），瑞士Bruker公司；XT－4型雙目顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；240C型元素分析測定儀，Perkin－Elmer。

1．2 合成

1．2．1 2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮（Ⅱ）的合成

在－78℃、氮氣保護下，用干凈的注射器將0．96 mL（5．82mmol）三氟甲磺酸酐加入到670mg（5．30 mmol）2－甲 基－1，3－環 己 二 酮 （Ⅰ ）、460mg（5．82 mmol）吡啶和50mL干燥二氯甲烷的混合溶液中。當混合物達到環境溫度后攪拌反應24h。蒸發溶劑，粗產品用柱層析 （正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）提純，得到無色油狀液體即2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮（Ⅱ）1．30g，收率95%。

1．2．2 1－苯甲酰基－5－庚炔酮（Ⅲ）的合成

在－78℃下，將0．31mL（0．55mmol，1．8mol·L－1in Bu2O）苯基鋰在 30min內滴加至 0．142g（0．55mmol）化合物Ⅱ的 THF溶液（2mL）中，然后在0℃、氮氣保護下反應12h。加入氯化銨飽和溶液淬滅反應，混合物用25mL乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用硅膠柱（正己烷∶醚＝50∶1）提純，得到淡黃色油狀液體即1－苯甲酰基－5－庚炔酮（Ⅲ）88mg，收率94%。

1．2．3 1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）

將373mg（2．0mmol）化合物Ⅲ加入到278mg（4．0mmol）H2NOH· HCl、392mg（4．0mmol）NaOAc和15mL CH3CN的混合物中，回流反應60min。冷卻至室溫，將混合物倒入25mL冰水中，用25mL乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用柱層析（正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1）提純，得到白色晶體即1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）386．42mg，收率96%，熔點（正己烷）69～70℃。

1．2．4 1－苯基－5－庚炔－O－烯丙基肟（Ⅴ）

將201mg（1．0mmol）化合物Ⅳ和324mg（5．0 mmol）37%NaH溶于10mL干燥THF中，在室溫、氮氣保護下加入242mg（2．0mmol）烯丙基溴，在氮氣保護下反應30min。在0℃下加入2．0mL甲醇淬滅反應，用35mL乙醚萃取，有機相用水和鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用硅膠柱（正己烷∶二氯甲烷＝1∶1）提純，得到油狀液體即1－苯基－5－庚炔－O－烯丙基肟（Ⅴ）236mg，收率98%。

1．2．5 1－苯基－5－庚炔－O－（2－氯乙酰氧基）肟（Ⅵ）

在0℃、氮氣保護下，將181mg（1．6mmol）氯乙酰氯加入到201mg（1mmol）化合物Ⅳ、160mg（2mmol）無水吡啶和10mL干燥二氯甲烷的溶液中，攪拌反應30min，再在室溫、氮氣保護下攪拌反應60min。反應結束后，用乙醚 （50mL）稀釋混合物，水洗有機相，靜置。有機相用 NaHCO3和鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用柱層析（正己烷∶二氯甲烷＝1∶2）提純，得到油狀液體即1－苯基－5－庚炔－O－（2－氯乙酰氧基）肟（Ⅵ）234mg，收率84%。

2 結果與討論

2．1 中間體及目標化合物的結構表征

2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮（Ⅱ）：IR，ν，cm－1：1693，1669，1422，1243，1213，1139；1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．86 （t，J＝2．1Hz，3H），2．14～2．04（m，2H），2．52～2．47（m，2H），2．79～2．73（m，2H）；13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：197．5，162．1，128．0，118．3（q，J＝319Hz），36．5，28．7，20．6，9．0；C8H9F3O4S元素分析實測值（理論值）：C 37．21（37．21），H 3．51（3．51）。

1－苯甲 酰 基－5－庚 炔 酮 （Ⅲ）：IR，ν，cm－1：3061，1688，1597，1448，1230，746，690；1HNMR（CDCl3，600 MHz），δ：1．75（t，J＝2．4Hz，3H），1．90（m，2H），2．24（m，2H），3．07（t，J＝7．2Hz，2H），7．43（m，2H），7．50（m，1H），7．96（m，2H）；13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：199．4，136．9，132．7，128．4（2C），127．9（2C），78．3，76．2，37．1，23．4，18．1，3．2；C13H14O 元素分析實測 值 （理論值）：C 83．64（83．83），H 7．50（7．58）。

1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）：IR，ν，cm－1：3247，1626，1598，1575，1455，932，761，694；1HNMR（CDCl3，600 MHz），δ：1．77（m，5H），2．21（m，2H），2．91（dt，J＝7．5Hz，5．7Hz，2H），7．42～7．35（m，3H），7．64～7．60（m，2H），9．88（s，1H）；13CNMR（CDCl3，150 MHz），δ：159．3，135．8，129．3，128．7（2C），126．4（2C），78．7，76．3，25．9，19．1，3．5；C13H15ON 元素分析實測值（理論值）：C 77．50（77．58），H 7．68（7．51）。

1－苯基－5－庚 炔－O－烯 丙 基 肟 （Ⅴ ）：IR，ν，cm－1：3080，3061，3020，1646，1596，1569，1496，1444，1033，1002，922，763，694；1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．74（m，2H），1．77（t，J＝2．7Hz，3H），2．18（m，2H），2．85（m，2H），4．68（m，2H），5．30（m，2H），6．03（m，1H），7．34（m，3H），7．65（m，2H）；13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：158．0，135．7，134．5，128．9，128．3（2C），126．2（2C），116．9，78．5，76．0，74．8，25．9，18．9，3．3；C16H19NO 元素分析實測值（理論值）：C 79．50（79．63），H 7．68（7．94），N 5．54（5．80）。

1－苯基－5－庚炔－O－（2－氯乙酰氧基）肟（Ⅵ）：IR，ν，cm－1：1779，1610，1570，1496，1233，1128，694；1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．76（m，2H），1．79（t，J＝2．7Hz，3H），2．21（m，2H），2．98 （t，J＝7．8Hz，2H），4．32（s，2H），7．44（m，3H），7．75（m，2H）；13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：167．6，165．5，133．4，131．1，128．9（2C），127．4（2C），78．0，76．8，40．4，27．5，26．2，18．9，3．5；C15H16ClNO2元素分析實測值（理論值）：C 64．50（64．87），H 5．55（5．81）。

2．2 討論

（1）在用烯丙基溴對1－苯基－5－庚炔酮肟進行烯丙基醚化時，為了防止烯丙基溴水解影響反應收率，反應前需通氮氣一段時間以除去反應體系中的水分，保證反應體系處于無水狀態。在反應結束后用甲醇淬滅時，為了使體系溫度不至于過高，選擇在冰浴冷卻下進行。在用氯乙酰氯進行酰化時，必須用氮氣保護，嚴格控制體系無水。

（2）分析化合物Ⅴ的IR光譜數據發現，化合物Ⅳ在3247cm－1處的肟羥基的吸收峰消失，在3080 cm－1、3061cm－1、3020cm－1處出現烯烴雙鍵氫的伸縮振動吸收峰；化合物Ⅴ的1HNMR圖譜中，化合物Ⅳ的肟羥基氫在9．88ppm處的峰消失，在4．68ppm處出現的多重峰為烯丙基亞甲基的兩個氫的峰，5．30 ppm處的多重峰為烯丙基末端雙鍵上氫的峰，6．03 ppm處的多重峰為烯丙基末端雙鍵上氫的峰；化合物Ⅴ的13CNMR圖譜中，134．5ppm和116．9ppm的峰為烯丙基雙鍵碳的峰。綜合上述分析，表明化合物Ⅴ確為目標產物1－苯基－5－庚炔－O－烯丙基肟。

分析化合物Ⅵ的IR光譜數據發現，化合物Ⅳ在3247cm－1處的肟羥基的吸收峰消失；化合物Ⅵ的1HNMR圖譜中，化合物Ⅳ的肟羥基氫在9．88ppm處的峰消失，4．32ppm處單峰是羰基旁邊亞甲基氫的出峰位置；化合物Ⅵ的13CNMR圖譜中，167．6ppm處是羰基碳的出峰位置。綜合上述分析，表明化合物Ⅵ確為目標產物1－苯基－5－庚炔－O－（2－氯乙酰氧基）肟。

3 結論

以2－甲基－1，3－環己二酮為原料，經過三氟甲磺酰化、開環、肟基化、醚化合成得到了1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物1－苯基－5－庚炔－O－烯丙基肟和1－苯基－5－庚炔－O－（2－氯乙酰氧基）肟，每一步反應收率均在90%以上。

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