6－碘－1－四氫萘酮的合成

邊華東，崔 濤，黃龍江，滕大為

（青島科技大學化工學院，山東 青島266042）

四氫萘酮類化合物是一類重要的中間體，廣泛用于醫藥、化工、新材料和高分子領域，如四氫萘酮是合成抗抑郁藥舍曲林的重要前體［1，2］，6－甲氧基－1－萘酮是合成計劃生育藥物18－甲基炔諾酮和左炔諾孕酮等甾體藥物的重要中間體，氮雜萘酮是新材料和高分子領域的重要中間體［3，4］。作為四氫萘酮類化合物的一種，6－碘－1－四氫萘酮是合成選擇性5－HT6受體拮抗劑的重要中間體［5，6］，該拮抗劑具有潛在的治療中樞神經系統失調如帕金森癥等疾病的作用。

有關6－碘－1－四氫萘酮的合成國外報道［7，8］可由6－氨基－1－四氫萘酮經桑德邁爾反應制備得到，但目前尚無大量商品可售。6－碘－1－四氫萘酮的合成路線可分為以下幾類：（1）6－甲氧基－1－四氫萘酮經氫溴酸水解后得6－羥基－1－四氫萘酮，然后經烷基化－Smiles重排－水解反應制備［9，10］，總收率只有30%，該方法不適合大量制備；（2）楊彥輝等［11］以苯甲酰基丙酸為原料，經混酸硝化后，催化氫化還原硝基后乙酰基保護，再還原羰基后進行傅克酰基化關環得6－乙酰氨基－1－四氫萘酮，該路線總收率只有15%，而且混酸硝化產生大量廢酸。因此，開發一條原料價廉易得、產率高的合成路線十分必要。

作者以價廉易得的四氫萘（Ⅰ）為原料，與乙酰氯進行傅克酰基化反應得到6－乙酰基四氫萘（Ⅱ），Ⅱ與鹽酸羥胺反應得到肟（Ⅲ），Ⅲ經貝克曼重排得到6－乙酰氨基四氫萘（Ⅳ），Ⅳ經氧化得到6－乙酰氨基－1－四氫萘酮（Ⅴ），Ⅴ水解后直接進行桑德邁爾反應得到目標產物6－碘－1－四氫萘酮（Ⅵ），該路線原料易得、操作容易，適合大量制備。合成路線見圖1。

圖1 目標化合物的合成路線Fig．1 The synthetic route of target compound

1 實驗

1．1 試劑與儀器

四氫萘等試劑均為分析純。

WRS21B型數字熔點儀（溫度計未校正）；AV500型核磁共振儀（CDCl3或DMSO－d6為溶劑，TMS為內標）。

1．2 合成

1．2．1 6－乙酰基四氫萘（Ⅱ）的合成

在干燥的三口圓底燒瓶中加入300mL硝基苯和135g（0．99mol）三氯化鋁，攪拌并冰浴冷卻至5℃，在該溫度下依次緩慢滴加123g（0．93mol）四氫萘、93．5g（1．1mol）乙酰氯，然后自然升至室溫，并在室溫下攪拌反應10h，TLC監測至原料完全消失；將反應混合物緩慢倒入冰水混合物中，共沸蒸餾回收硝基苯，殘留物加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經飽和食鹽水洗滌，干燥后得紅色油狀物即化合物Ⅱ152g，產率94%。所得產品直接用于下一步。

1．2．2 肟（Ⅲ）的合成

將152g（0．87mol）化合物Ⅱ、120g（1．72mol）鹽酸羥胺、500mL乙醇和500mL水投入到2L的圓底燒瓶中，攪拌下慢慢加入182．3g（1．72mol）碳酸鈉，然后緩慢加熱至回流并在回流溫度下反應4h，TLC檢測至原料完全消失；反應混合物在旋轉蒸發器上蒸去乙醇后冷卻至5℃，析出大量固體，抽濾、干燥后得粗品，粗品在石油醚中重結晶，得白色化合物Ⅲ148g，收率90%。1HNMR （DMSO－d6，500MHz），δ：1．75（m，4H），2．11（s，3H），2．71（m，4H），7．04 （d，1H），7．32（d，1H），7．35（d，1H），11．05（br s，1H）。

1．2．3 6－乙酰氨基四氫萘（Ⅳ）的合成

在圓底燒瓶中加入70g（0．37mol）化合物Ⅲ和100mL醋酐，攪拌下緩慢加入100mL溴化氫的醋酸溶液，然后室溫下攪拌反應2h，TLC檢測至原料完全消失；將反應混合物緩慢倒入冰水混合物中析出固體，過濾干燥得粗品，粗品在石油醚－乙酸乙酯中重結晶，得化 合 物 Ⅳ65g，收 率 93%。1HNMR （CDCl3，500 MHz），δ：7．18～7．25（m，2H，H－1，NH），7．15 （dd，J＝8．2Hz，2．1Hz，1H，H－3），7．00 （d，J＝8．2Hz，1H，H－4），2．69～2．77 （m，4H，2×CH2），2．15 （s，3H，CH3），1．74～1．80（m，4H，2×CH2）。

1．2．4 6－乙酰氨基－1－四氫萘酮（Ⅴ）的合成

在圓底燒瓶中加入121g（0．64mol）化合物Ⅳ、236mL醋酸和12．5mL醋酐，冷卻至10℃，緩慢加入預先配好的三氧化鉻－醋酸溶液（67．5g三氧化鉻溶于50mL水和200mL醋酸中），滴加過程中保持反應液溫度低于10℃，然后在室溫下反應12h，TLC檢測至原料完全消失；硅藻土過濾，濾液濃縮后加入乙酸乙酯，水洗，碳酸氫鈉溶液洗滌后干燥，蒸去乙酸乙酯，所得固體在石油醚－乙酸乙酯中重結晶，得化合物Ⅴ110g，收率84．6%。1HNMR （500MHz，CDCl3），δ：2．09～2．16（m，2H），2．22 （s，3H），2．59～2．67（m，2H），2．95（t，J＝6．1Hz，2H），7．21（dd，J＝8．3Hz，2．1Hz，1H），7．42（br．s．，1H），7．70（br．s．，1H），8．00（d，J＝8．3Hz，1H）。

1．2．5 6－碘－1－四氫萘酮（Ⅵ）的合成

在圓底燒瓶中加入100g（0．49mol）化合物Ⅴ和500mL 20%硫酸，加熱至90℃反應45min，反應液呈紅色，TLC檢測至原料完全消失；冷卻至室溫，析出6－氨基－1－四氫萘酮硫酸鹽，過濾，向濾餅中加入200mL水和200mL醋酸，冷卻至0℃，在此溫度下滴加亞硝酸鈉溶液（69g亞硝酸鈉溶于300mL水），約30min滴完，將反應混合物在劇烈攪拌下慢慢倒入事先冷卻的碘化鉀水溶液中（期間析出大量碘），加入乙酸乙酯，乙酸乙酯相經硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥，所得粗品在石油醚－乙酸乙酯中重結晶，得化合物Ⅵ120g，收率90%，總收率60%，熔點：74～76℃。1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：2．13（m，2H），2．64（t，2H，J＝6．3Hz），2．92（t，2H，J＝6．0Hz），7．66（d，1H，J＝8．0Hz），7．67（s，1H），7．72（d，1H，J＝8．0Hz）。

2 結果與討論

2．1 貝克曼重排反應條件的選擇

貝克曼重排是肟在酸性催化劑的作用下重排成取代酰胺的反應，酸催化條件下，肟羥基容易變成易離去的基團，利于N－O鍵斷裂。

貝克曼重排常用的催化劑有以下幾類：礦物酸、有機酸、Lewis酸等。該重排反應中，溶劑既起到反應介質的作用，也起到催化劑的作用。在極性質子性溶劑中，如果用質子酸催化，可能使肟發生異構化，重排后得到兩種酰胺的混合物，如圖2所示。

圖2 兩種酰胺的混合物Fig．2 The mixture of two amides

以三氯化鋁等Lewis酸作催化劑時，反應效果不好，收率低，酸催化劑不能回收。實驗選擇溴化氫為催化劑、醋酸和醋酐為溶劑，室溫下攪拌反應2h即可得到產物，收率高，后處理簡便。

2．2 氧化反應條件的選擇

氧化反應是本合成路線中的關鍵反應，由于氧化過程中可能產生氧化副產物（圖3），所以氧化反應過程中需要選擇合適的氧化劑及溶劑，減少副產物的生成。

將芐位亞甲基氧化成相應的酮，常用的氧化劑是鉻的氧化物或鉻酸鹽，主要有Collins試劑、PDC或PCC等。經過多次實驗，選擇三氧化鉻－醋酐作氧化劑，反應在低溫下酸性介質醋酸中進行，所得產物收率最高，達到了84．6%。

圖3 氧化反應的副產物Fig．3 The by－product of the oxidation reaction

3 結論

以價廉易得的四氫萘為原料，經乙酰化、羰基的肟化、貝克曼重排、三氧化鉻氧化和桑德邁爾反應等5步反應制備了6－碘－1－四氫萘酮，反應總收率60%。該工藝路線所選原料價廉易得、反應條件溫和、后處理簡便、總收率較高，是合成6－碘－1－四氫萘酮的理想路線。

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