1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物的合成（Ⅰ）

許航線，王存德

（1．陜西國防工業職業技術學院化學工程學院，陜西 西安710300；2．揚州大學化學化工學院，江蘇 揚州225000）

甾體酮肟類化合物由于其獨特的結構特征和特殊的生理活性成為研究者關注的熱點。肟類化合物具有優良的殺蟲、殺菌［1］、避孕［2］、抗癌［3］等生物活性，炔類化合物除了對多種病原菌、傳病蚊蟲［4］、植物線蟲［5］和某些雜食性和寡食性鱗翅目昆蟲具有光活化致毒作用外，還對某些昆蟲具有拒食［6］、產卵忌避和抑制生長發育等作用［7，8］。

基于此，作者以 2－甲基－1，3－環己二酮（Ⅰ）為原料，經過三氟甲磺酰化、開環、肟基化、醚化等多步反應合成1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）及其2個衍生物1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟（Ⅴ）和1－苯基－5－庚炔－O－（2－疊氮乙烷基）肟（Ⅵ），以期尋找具有良好生物活性的小分子炔基酮肟類化合物。

1 實驗

1．1 試劑與儀器

三氟甲磺酸酐，2－甲基－1，3－環己二酮，正己烷，乙酸乙酯，苯基鋰，氯化銨，鹽酸羥胺，無水醋酸鈉，乙腈，無水硫酸鈉，乙醚，氫化鈉，甲醇，丙酮，疊氮化鈉。

Bruker Tensor 27型紅外光譜儀（KBr壓片法，檢測范圍4000～400cm－1），瑞士；Bruker Advance 600型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標）；XT－4型雙目顯微熔點測定儀（數據未經校正），北京泰克儀器有限公司。反應過程采用TLC跟蹤監測。

1．2 合成路線（圖1）

圖1 1－苯基－5－庚炔酮肟及其衍生物的合成路線Fig．1 Synthetic route of 1－phenyl－5－heptyn－1－one oxime and its derivatives

2 結果與討論

2．1 2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮（Ⅱ）的合成

用干凈的注射器將三氟甲磺酸酐 （0．96mL，5．82 mmol）在 －78℃、氮氣保護下加到2－甲基－1，3－環己二酮（Ⅰ）（670mg，5．30mmol）、吡啶（460mg，5．82 mmol）和干燥二氯甲烷（50mL）的溶液中。當混合物達到環境溫度后攪拌24h。蒸發溶劑，粗產品經柱層析 （正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）提純分離，得無色油狀液體，即 2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮（Ⅱ）。收率95%（1．30g）。IR，ν，cm－1：1693，1669，1422，1243，1213，1139。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．86（t，J＝2．1Hz，3H），2．14～2．04 （m，2H），2．52～2．47 （m，2H），2．79～2．73 （m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：197．5，162．1，128．0，118．3（q，J＝319Hz），36．5，28．7，20．6，9．0。C8H9F3O4S元素分析實測值（理論值），%：C 37．21（37．21），H 3．51（3．51）。

2．2 1－苯基－5－庚炔酮（Ⅲ）的合成

在－78℃ 下，將苯基鋰（0．31mL，0．55mmol，1．8mol·L－1in Bu2O）在30min內滴加至2－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮（Ⅱ）（0．142g，0．55mmol）的THF（2mL）溶液中，在0℃、氮氣保護下反應12 h。加入氯化銨飽和溶液淬滅，混合物用EtOAc（25 mL）萃取。有機相用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用硅膠柱（正己烷∶醚＝50∶1）提純，得到淡黃色油狀的1－苯基－5－庚炔酮（Ⅲ）。收率94% （88mg）。IR，ν，cm－1：3061，1688，1597，1448，1230，746，690。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．75（t，J＝2．4Hz，3H），1．90（m，2H），2．24（m，2H），3．07（t，J＝7．2Hz，2H），7．43 （m，2H），7．50 （m，1H），7．96（m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：199．4，136．9，132．7，128．4（2C），127．9（2C），78．3，76．2，37．1，23．4，18．1，3．2。C13H14O 元素分析實測值（理論值），%：C 83．64（83．83），H 7．50（7．58）。

2．3 1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）的合成

將1－苯基－5－庚炔酮（Ⅲ）（373mg，2．0mmol）、H2NOH·HCl（278mg，4．0mmol）、NaOAc（392mg，4．0mmol）、CH3CN（15mL）混合，回流60min。待混合物冷卻至室溫后，倒入冰水（25mL）中，用乙酸乙酯（25mL）萃取。有機相用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用柱層析 （正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1）提純，得到白色晶狀的1－苯基－5－庚炔酮肟（Ⅳ）。收率96%，熔點69～70℃ （正己烷）。IR，ν，cm－1：3247，1626，1598，1575，1455，932，761，694。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．77（m，5H），2．21（m，2H），2．91（dt，J＝7．5Hz，5．7Hz，2H），7．42～7．35（m，3H），7．64～7．60（m，2H），9．88 （s，1H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：159．3，135．8，129．3，128．7（2C），126．4（2C），78．7，76．3，25．9，19．1，3．5。C13H15ON元素分析實測值（理論值），%：C 77．50（77．58），H 7．68（7．51）。

2．4 1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟（Ⅴ）的合成

將1－苯基－5－庚炔酮肟 （Ⅳ）（201mg，1．0mmol）和37%NaH（324mg，5．0mmol）溶于干燥的 THF（10mL）中，并在0℃、氮氣保護下加入1，2－二溴乙烷（376mg，2．0mmol）。由此產生的混合物在氮氣保護下回流60min。在0℃ 時加入甲醇（2．0mL）淬滅反應，用乙醚（35mL）萃取。有機相用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用硅膠柱 （正己烷∶二氯甲烷＝1∶1）提純，得到油狀產物1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟 （Ⅴ）。收率99%（305mg）。IR，ν，cm－1：1607，1569，1496，1029，1008，892，763，693。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．70（m，2H），1．73（t，J＝2．7Hz，3H），2．14（m，2H），2．81（m，2H），3．55（t，J＝6．3Hz，2H），4．38（t，J＝6．3Hz，2H），7．31（m，3H），7．60（m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：159．4，135．5，129．4，126．4，78．6，76．3，73．4，26．2，19．1，3．6。C15H18BrNO元素分析實測值（理論值），%：C 58．50（58．45），H 5．68（5．89），N 4．54（4．54）。

2．5 1－苯基－5－庚炔－O－（2－疊氮乙烷基）肟（Ⅵ）的合成

將1－苯基－5－庚 炔－O－（2－溴 乙 烷 基）肟 （Ⅴ）（246 mg，0．8mmol）和 NaN3（156mg，2．4mmol）溶于丙酮（15mL）和水（2mL）中回流48h。減壓除去丙酮，殘留物用乙醚（30mL）萃取。有機相用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘留物用硅膠柱（正己烷∶二氯甲烷＝1∶1）提純，得到油狀產物1－苯基－5－庚炔－O－（2－疊氮乙烷基）肟（Ⅵ）。收率96%（207mg）。IR，ν，cm－1：2104，1607，1569，1496，1456，1444，1300，1283，1060，944，914，892，763，695。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：1．77（m，2H），1．78（t，J＝2．4Hz，3H），2．19（m，2H），2．87（m，2H），3．52（t，J＝5．1Hz，2H），4．34（m，2H），7．35（m，3H），7．65（m，2H）。13CNMR（CDCl3，150MHz），δ：159．4，135．6，129．4，128．6（2C），126．5（2C），78．6，76．3，72．7，50．4，26．2，26．1，19．1，3．5。C15H18N4O 元素分析實測值（理論值），%：C 58．50（66．64），H 5．68（6．71），N 20．64（20．73）。

2．6 討論

對羥基進行酯化的方法很多，本實驗采用的是三氟甲磺酸酐－吡啶法。三氟甲磺酸酐在吡啶作為縛酸劑的堿性環境里，能以較高的收率與羥基酯化生成化合物Ⅱ，進而在下一步反應中，以苯基鋰作為親核試劑進攻羰基，化合物Ⅱ容易離去較穩定的三氟甲磺酸負離子進而發生開環生成化合物Ⅲ。

由于吡啶分子中的氮原子含有孤對電子，具有較強的親核效應。首先是吡啶氮原子進攻三氟甲磺酸酐的正電中心S原子，形成中間體過渡態Ⅶ，因為三氟甲基具有強烈的吸電子效應，可以穩定負離子，所以三氟甲磺酸負離子比較穩定、容易離去；過渡態Ⅶ繼而離去1分子三氟甲磺酸負離子，形成過渡態Ⅷ（N－三氟甲磺酰基吡啶正離子）；2－甲基－1，3－環己二酮2位碳上的氫因為2個羰基的吸電效應影響而比較活潑，具有一定的酸性，因此，2－甲基－1，3－環己二酮分子容易經過共振形成相對穩定的烯醇結構化合物3－羥基－2－環烯己酮（Ⅸ），然后化合物Ⅸ中的羥基進攻過渡態ⅤⅢ，最后離去1分子吡啶鹽，形成最終產物Ⅱ。如圖2所示。

圖2 化合物Ⅱ的合成路徑Fig．2 Synthetic route of compoundⅡ

3 結論

以2－甲基－1，3－環己二酮為原料，先經過三氟甲磺?；玫?－甲基－3－三氟甲磺酰氧基－2－環烯己酮，再經過開環得到1－苯基－5－庚炔酮，然后肟基化得到1－苯基－5－庚炔酮肟，最后分別用1，2－二溴乙烷和 NaN3進行醚化得到1－苯基－5－庚炔－O－（2－溴乙烷基）肟及1－苯基－5－庚炔－O－（2－疊氮乙烷基）肟。該方法收率較高，產物易于分離。

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