3－氨基－5－甲氧基異唑的合成與表征

馬春燕，陳春光，陳學璽

（1．青島科技大學化工學院，山東 青島266042；2．黃海出入境檢驗檢疫局，山東 青島266042）

鹽酸頭孢唑蘭是第四代注射用頭孢菌素，于1995年6月在日本批準上市，日本已將其作為外感染初期的首選藥物。鹽酸頭孢唑蘭對包括葡萄球菌在內的革蘭氏陽性菌以及包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用［1］，目前國內還處于研發階段［2－4］。

合成頭孢唑蘭及其它第四代頭孢菌素的必需中間體為（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸－S－苯并噻唑硫酯［5］，它是以（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸和二硫化二苯并噻唑為原料，通過氧化還原反應制得。3－氨基－5－甲氧基異口惡唑是合成（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸的重要中間體［6，7］，研究其合成工藝對頭孢唑蘭抗生素的合成具有十分重要的意義。

作者在此以3，3，3－三甲氧基丙腈為原料，通過兩步反應合成了3－氨基－5－甲氧基異口惡唑，優化了工藝條件，并通過核磁共振氫譜等手段對其結構進行了表征。

合成路線如圖1所示。

圖1 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的合成路線Fig．1 Synthetic route of 3－amino－5－methoxyisoxazole

1 實驗

羥胺、NaOH的反應液中，反應完畢后，過濾分離出無機沉淀物，濃縮、萃取、結晶，得到3－氨基－5－甲氧基異唑。

1．1 試劑

鹽酸羥胺、氫氧化鈉、正己烷、乙酸乙酯，天津博迪化工股份有限公司；甲醇，萊陽經濟技術開發區精細化工廠。所用試劑均為分析純。

1．2 3，3－二甲氧基丙烯腈的合成

將3，3，3－三甲氧基丙腈脫去1分子甲醇，得到3，3－二甲氧基丙烯腈。

1．3 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的合成

將3，3－二甲氧基丙烯腈溶解在甲醇中，加至鹽酸

2 結果與討論

2．1 合成條件優化

2．1．1 氧氣對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響

進行3組平行實驗，取等量的3，3，3－三甲氧基丙腈分別放入3個圓底燒瓶中，第一組用氮氣置換3次（完全隔氧），第二組用氮氣置換1次（半隔氧），第三組不做任何置換（未隔氧）。考察氧氣對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響，結果見表1。

表1 氧氣對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響Tab．1 Effect of oxygen on synthesis of 3，3－dimethoxyacrylonitrile

由表1可以看出，氮氣置換3次后（完全隔氧）所得產品顏色較淺、純度和收率最高。因此，3，3，3－三甲氧基丙腈在222～225℃脫甲醇時要進行完全隔氧操作。

2．1．2 攪拌時間對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響稱取4份等量的糖漿狀3，3，3－三甲氧基丙腈于圓底燒瓶中，于222～225℃完全隔氧條件下分別攪拌5 min、7min、9min、11min、13min，用泊松色譜（展開劑為甲醇∶己烷＝1∶20）檢測反應情況，結果見圖2。

圖2 攪拌時間對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響Fig．2 Effect of stirring time on synthesis of 3，3－dimethoxyacrylonitrile

實驗發現，攪拌7min后，原料才能消耗完畢，且隨著攪拌時間的延長反應物顏色逐漸加深。

由圖2可以看出，隨著攪拌時間的延長，3，3－二甲氧基丙烯腈的收率和純度均先升高后降低，在7～9 min時達到最高。因此，選擇攪拌時間為7～9min。

2．1．3 光照對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響

進行3組平行實驗：第一組完全避光處理，第二組半避光處理，第三組不做任何避光處理，考察光照對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響，結果見表2。

由表2可以看出，完全避光組的純度和收率高于未避光組和半避光組。這是因為，氨基在某些特殊分子結構中遇光分解，從而造成了產品損失。因此，由3，3－二甲氧基丙烯腈合成3－氨基－5－甲氧基異口惡唑時應進行避光處理。

表2 光照對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響Tab．2 Effect of light on synthesis of 3－amino－5－methoxyisoxazole

2．1．4 氧氣對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響

進行3組平行實驗：第一組用氮氣置換3次（完全隔氧），第二組用氮氣置換1次（半隔氧），第三組不進行氮氣置換（未隔氧），考察氧氣對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響，結果見表3。

表3 氧氣對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響Tab．3 Effect of oxygen on synthesis of 3－amino－5－methoxyisoxazole

由表3可以看出，完全隔氧組和半隔氧組所得產品顏色較淺，容易萃取，純度和收率均高于未隔氧組。因此，3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成過程中應進行隔氧操作。

2．2 產物表征

2．2．1 熔點

用熔點儀測得產品熔點為81～82℃，與3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的熔點相符，可以初步斷定產物為3－氨基－5－甲氧基異口惡唑。

2．2．2 核磁共振氫譜分析

用核磁共振氫譜分析產物結構時發現，在相同的溶劑下，－O－CH3和－NH2的出峰位置相同。因此，設計兩組實驗以進一步表征產物的結構：第一組，檢測溶劑為CDCl3和重水的混合物，目的是掩蓋－NH2，以證實－C－H和－O－CH3的存在；第二組，檢測溶劑為CDCl3，目的是在第一組測定的基礎上證實－NH2的存在。結果如圖3所示。

由圖3a可以看出，1HNMR（CDCl3＋D2O），δ：3．931（3H，s，OMe），4．832（1H，s，H－4）。化學位移在3．931ppm處的單峰由一個甲氧基上的3個質子產生，4．832ppm處的單峰由連接一個雙鍵碳和一個單鍵碳上的1個質子產生，表明了產物中C－H和－O－CH3的存在。

由圖3b可以看出，1HNMR（CDCl3），δ：3．928～3．949（5H，s，OMe），4．826（1H，s，H－4）。結合圖3a可知，化學位移在3．928～3．949ppm處的峰由一個甲氧基上的3個質子和－NH2上的2個質子產生，4．826ppm處的單峰由連接一個雙鍵碳和一個單鍵碳上的1個質子產生，表明了產物中C－H、－O－CH3和－NH2的存在，這正是3－氨基－5－甲氧基異口惡唑所具有的特征。結合產品的熔點，證實了產物結構與預期相符。

圖3 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的核磁共振氫譜Fig．3 1 HNMR Spectra of 3－amino－5－methoxyisoxazole

3 結論

以3，3，3－三甲氧基丙腈為原料，通過兩步反應合成了3－氨基－5－甲氧基異口惡唑，通過單因素實驗確定3，3－二甲氧基丙烯腈的最佳合成條件為：在222～225℃下完全隔氧攪拌7～9min脫甲醇，在此條件下3，3－二甲氧基丙烯腈收率為70．05%，純度為98．59%；3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的最佳合成條件為：45℃下避光隔氧攪拌3h和60℃下避光隔氧攪拌3．5h，在此條件下目標產物收率達79．35%，純度達98．91%。

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