Fischer法合成2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚工藝的改進

馬 強，崔 濤，滕大為

（青島科技大學化工學院，山東 青島266042）

吲哚化合物是高效低毒的抗腫瘤［1］、治療中樞神經系統疾病［2］的藥物，主要用于治療晚期非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和卵巢癌［3］、先天遺傳疾病、新陳代謝障礙［4］等，此外，吲哚化合物還是合成抗炎鎮痛［5］、抗心律失常［6］、抗偏頭疼［7］、治療阿茲海默癥［8］等藥物的中間體，2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚就是其中重要的一類。國外對2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的研究異常活躍，開發了一系 列 品 種［9－13］，國 內 對 其 合 成 的 報 道 不 多［14，15］。2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的合成主要采用Fischer法，主要有3種：方法一，由苯肼和1－芐基－4－哌啶酮首先在酸性條件下合成苯腙化合物，分離出苯腙化合物后，再經酸催化重排得到。該法收率很低，約為15%～24%；方法二，以苯肼的鹽酸鹽和1－芐基－4－哌啶酮為原料，加入有機堿合成苯腙，分離出苯腙化合物后，再加入85%磷酸環化得到。該反應過程在水溶劑中進行，反應液分為兩相且生成的苯腙難以分離，收率僅為35%；方法三，將苯肼和1－芐基－4－哌啶酮溶于甲醇中，加入冰乙酸，在油浴下回流1h，冷卻，得到苯腙化合物；向苯腙化合物中加入甲酸，氮氣保護，在油浴下回流2h；冷卻后用碳酸氫鈉調節pH值為7～8，經乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥，得到粗產品，再經硅膠柱、結晶得到純的吲哚化合物。該合成路線如圖1所示：

圖1 目標化合物的合成路線Fig．1 Synthetic route of the target compound

方法三與其它兩種方法相比，工藝相對合理，收率有所提高，可達40%～51%，但產物的收率和純度仍不夠理想，后處理困難，難以實現工業化。

為此，作者從投料方式、酸的選擇、“一鍋煮”技術、重結晶溶劑等四個方面對方法三進行改進，改進后的工藝操作簡單、設備要求低、環境污染小，產品收率高、質量好，更適于工業化生產。

1 實驗

1．1 主要試劑與儀器

苯肼（分析純），成都貝斯特試劑有限公司；4－哌啶酮（分析純），上海邦成化工有限公司；其余試劑均為化學純。

圓底燒瓶，南京瑞尼克科技；RT系列多點加熱磁力攪拌器，上海興創科學儀器設備有限公司；金屬套玻璃溫度計（200℃，經過校正），常州常新儀表廠；油浴，德國JULABO；球型冷凝管，安徽東冠器械設備有限公司；恒壓滴液漏斗，上海雅東玻璃制品有限公司。

1．2 方法

1．2．1 1－芐基－4－哌啶酮的合成

在干燥的反應瓶中加入200mL乙腈和10g（0．066mol）4－哌啶酮，攪拌溶解，再加入18g（0．13 mol）碳酸鉀，常溫下攪拌10min，再滴加12．36g（0．072mol）溴芐，滴加完畢后，在85～95℃下回流過夜。反應完畢后，過濾，旋干乙腈，經硅膠柱（DCM∶MeOH＝10∶1）得到純的1－芐基－4－哌啶酮10．87g，收率87%。

1．2．2 2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的合成

將10．8g（0．1mol）苯肼在1h內滴加到回流的18．93g（0．1mol）1－芐 基－4－哌啶酮和 6．55g（0．6 mol）醋酸－鹽酸（5∶1，摩爾比）的混合液中。繼續回流反應1h后，倒入燒杯中攪拌至反應物固化，冷卻至5℃，抽濾，濾液在冰水中冷卻析出固體，再次抽濾。收集的粗產物依次用水和乙醇洗滌后晾干，然后經甲醇重結晶，得到2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚22．40～22．51g，m．p．＞115℃。將重結晶母液濃縮至1／4體積后，再得到目標化合物1．83g，總收率（以苯肼計）86%～93%。

2 結果與討論

2．1 反應機理探討

根據Robinson提出的反應機理，再經過Allen等［16］的拓展并結合Carlin等［17］的現代電子理論，該反應歷程分為三個階段：（1）反應生成的苯腙和烯基肼的互變異構平衡；（2）烯基肼的［3，3］－σ遷移重排和質子遷移形成亞胺，環化后形成五元環；（3）釋放一分子氨氣，形成吲哚母核。如圖2所示。

2．2 投料方式的選擇

改變反應物投料方式，考察其對2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚收率的影響。設計如下3種投料方式：方式Ⅰ：將苯肼、1－芐基－4－哌啶酮、鹽酸－醋酸混合液一并投料；方式Ⅱ：將1－芐基－4－哌啶酮加入到回流的苯肼、醋酸－鹽酸混合液中；方式Ⅲ：將苯肼滴加到回流的1－芐基－4－哌啶酮、醋酸－鹽酸的混合液中。

圖2 反應歷程Fig．2 Reaction mechanism

由圖2可推斷，如采用方式Ⅰ、Ⅱ投料，苯肼和1－芐基－4－哌啶酮易發生副反應，不利于生成烯基肼中間體，同時也影響了過程中亞胺的生成，從而使目標化合物收率降低。

實驗發現，上述3種投料方式的2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶 并 ［4，3－b］吲 哚 收 率 分 別 為 14．2%、64．7%、91．5%，其中按方式Ⅲ投料的收率最高。因此，選擇適宜的投料方式為：將苯肼滴加到回流的1－芐基－4－哌啶酮和醋酸－鹽酸的混合液中。

2．3 酸催化劑的選擇

酸是Fischer法吲哚合成中最常用的催化劑，一般認為，酸的存在可以促使苯腙和烯基肼異構體之間平衡的形成，也可以使堿性較強的氮原子發生質子化或形成配合物，進而穩定烯基肼的存在。此外，氮原子的質子化或配合物的形成還可以提高1′，6′－π電子共軛系統的極化程度，進而促進重排反應和C－C鍵的形成。許多酸被用于催化Fischer法吲哚合成，但只有個別的酸可應用于反應。常用于該反應的質子酸和路易斯酸有：醋酸［18］、三氟化硼醋酸溶液、鹽酸［19］、硫酸［20］、多聚磷酸［21］、氯化亞銅和氯化鋅［22］等。值得注意的是，酸的類型、濃度和用量都會影響Fischer法吲哚合成過程的區域選擇性。考察不同酸催化Fischer法合成2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的效果，結果見表1。

表1 不同酸對Fischer法合成2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的催化效果Tab．1 The catalytic efficiency of different acids for synthesis of 2－benzyl－2，3，4，5－tetrahydro－1 H－pyrido［4，3－b］indole by Fischer method

由表1可以確定催化合成2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚效果最好的是冰乙酸－37%HCl，目標化合物收率達93．0%；其次是78%H2SO4，目標化合物收率為82．9%。因此，選擇適宜的催化劑為冰乙酸－37%HCl，即醋酸－鹽酸（5∶1，摩爾比）混合液。

2．4 采用“一鍋煮”技術

改進后的工藝采用“一鍋煮”技術：直接將苯肼滴加到回流的1－芐基－4－哌啶酮和醋酸－鹽酸的混合溶液中，冷卻直接得到最終產物。此工藝的特點是：無需分離出中間體苯腙，省去了調節pH值、萃取、抽濾等繁瑣的后處理操作；既有利于中間體苯腙在酸性條件下催化重排，又可抑制副產物的增多。因此，采用“一鍋煮”合成不僅收率高，而且更合理、簡便、易于操作，因而更適于工業化生產。

2．5 重結晶溶劑的選擇

方法一和方法二中粗產物用石油醚－乙酸乙酯混合溶劑結晶，其缺點是：重結晶液中乙酸乙酯不可能完全排出、2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚不能完全從石油醚－乙酸乙酯中析出，因而收率較低；同時重結晶前要經硅膠柱提純，處理繁瑣。

改進后的重結晶方式為：將得到的粗產物先用水和乙醇洗滌，再用甲醇重結晶，重結晶母液濃縮至1／4體積后再得到部分產品。因此收率最高可達93%。并且保證每一批得到的目標化合物純度都可達到98%以上。此外，甲醇還可重復回收利用。

3 結論

以苯肼和1－芐基－4－哌啶酮為原料，采用改進的Fischer法合成2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚。改進投料方式，將苯肼滴加到回流的1－芐基－4－哌啶酮和醋酸－鹽酸（5∶1，摩爾比）的混合液中，回流1h，再經過固化、抽濾、洗滌，“一鍋煮”制得2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚。粗品用甲醇進行重結晶，收率（以苯肼計）達86%～93%，純度達98%以上。改進后的Fischer法工藝操作簡單、設備要求低、經濟合理、環境污染小，更適于工業化生產。

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