含氮雜環多亞甲基雙酰基硫脲化合物的合成及生物活性

楊曼麗，梁愛琴，閆世鳳，許 寧

（1．青島農業大學化學與藥學院，山東 青島266109；2．華中師范大學化學學院，湖北 武漢430079；3．威海乳山五中，山東 乳山264500）

含氮雜環化合物有著獨特的生物活性且毒性低、內吸性高，常被用作農藥結構組成單元，在農藥領域起著重要的作用［1－4］。其中酰基硫脲衍生物由于具有殺蟲、殺菌、除草、抗病毒及植物生長調節等廣泛的生物活性而倍受關注［5－7］。

為了尋找新的活性物質，作者在此設計合成了9個新型含氮雜環多亞甲基雙酰基硫脲化合物，并對其進行了結構表征和生物活性測試。

目標化合物的合成路線為：首先分別合成雜環胺；然后以脂肪羧酸與氯化亞砜反應制得酰氯，酰氯在溶劑乙腈存在下與硫氰酸鉀反應生成酰基異硫氰酸酯；最后通過親核加成反應將雜環胺類化合物與酰基硫脲連接在一起，得到目標化合物。如圖1所示。

圖1 目標化合物的合成路線Fig．1 The synthetic route of the target compounds

1 實驗

1．1 試劑與儀器

所用試劑均為化學純或分析純。氯化亞砜用前蒸餾，硫氰酸鉀及各種取代酸用前烘干。

回流反應裝置；Avatar FTIR 8000型紅外光譜儀（KBr壓片），美國尼高力公司；Varian－300MHz或Varian－400MHz超導核磁共振儀（DMSO－d6為溶劑，TMS為內標）；Varian ELⅢ型元素分析儀；8100系列電熱熔點儀（溫度計未校正）；Finnigan TRACE－MS型質譜儀。

1．2 中間體的制備

（1）戊（己、癸）二酰氯參照文獻［8］制備。

（2）異硫氰酸酯的制備：上步反應所得酰氯不經分離，加入20mL無水乙腈、1．5g硫氰酸鉀（約0．015 mol），在70～75℃反應0．5h，冷卻，過濾除去KCl沉淀，得黃色透明的異硫氰酸酯乙腈溶液。

（3）2－氨基－6－甲基苯并噻唑參照文獻［9］制備。（4）2－氨基－1，3，4－噻二唑參照文獻［10］制備。

1．3 目標化合物的制備

向異硫氰酸酯乙腈溶液中加入約0．010mol雜環胺，回流反應數小時，冷卻，過濾，先用少量乙醇洗滌，再用大量乙醚洗滌，干燥，用DMF－乙醇混合溶劑重結晶，即得純凈的目標化合物。

2 結果與討論

2．1 合成條件的探討

所得產物除了目標化合物外，尚有少量的酰胺。其原因是雜環胺與烷基酰基異硫氰酸酯之間發生了親核加成和親核取代競爭［11］。由于質子的存在將增加羰基碳的親電性，有利于親核取代反應。因此，為了減少副產物的生成，反應應該在乙腈、丙酮、二氯甲烷等干燥的非質子溶劑中進行。

2．2 目標化合物I1～I9的理化性質及波譜數據

化合物I1～I9均不溶于石油醚、乙醚等弱極性溶劑，微溶于乙醇，易溶于DMF和DMSO等強極性溶劑。

化合物I1～I9的外觀、收率、熔點、1HNMR、IR、元素分析及MS數據如下：

I1：棕色顆粒，產率37．6%，m．p．212～214 ℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：11．535（2H，s，2CSNH），11．324（2H，s，2CONHCS），7．486～7．321（10H，d，2Ar－H），3．075（6H，s，2N－CH3），2．550～2．480（4H，t，2CH2CO），2．146（6H，s，2CH3），1．764～1．834（2H，m，CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3416、3165（NH），1685、1640（C＝O），1172（C＝S）；C29H32N8O4S2元素分析實測值（理論值），%：C 56．42（56．11），H 5．38（5．20），N 18．24（18．05）；MS（70eV），m／z：299．3（30．63），246．2（27．36），203．2（36．72），135．0（17．93），130．1（3．33），59．0（37．85），56．0（100．00）。

I2：棕 色顆粒，產率 36．9%，m．p．＞300 ℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：11．560（2H，s，2CSNH），11．356（2H，s，2CONHCS），7．758～7．201（6H，m，2Het－H），2．424～2．289（4H，t，2CH2CO），2．228（6H，s，2CH3），1．281～1．342（2H，m，CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3396、3268（N－H），1537（C＝N），1630（C＝O），1280（C＝S）；C23H22N6O2S4元素分析實測值（理論值），%：C 50．61（50．90），H 4．31（4．09），N 15．14（15．49）；MS（70eV），m／z：424．1（30．56），206．1（28．98），130．2（56．01），164．0（100．00），59．0（8．56）。

I3：白色顆粒，產率41．2%，m．p．＞300℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：11．498（2H，s，2CSNH），11．315（2H，s，2CONHCS），9．982（2H，s，2Het－H），2．459～2．278（4H，t，2CH2CO），1．279～1．390（2H，m，CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3417、3167（N－H），1566（C＝N），1693（C＝O），1266（C＝S）；C11H12N8O2S4元素分析實測值（理論值），%：C 31．98（31．72），H 2．68（2．90），N 26．76（26．90）；MS（70eV），m／z：298．0（37．78），246．2（23．54），143．3（56．08），130．1（34．65），100．0（100．0）。

I4：白色粉末，產率78．82%，m．p．214～216℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：9．964（2H，s，2CSNH），7．285～7．591（10H，d，2Ar－H），2．486～2．299（4H，t，2CH2CO），3．075（6H，s，2NCH3），1．564（6H，s，2CH3），1．272～1．302（4H，m，2CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3408、3177（N－ H），1680、1660（C＝O），1242（C＝S）；C30H34N8O4S2元素分析實測值（理論值），%：C 56．45（56．76），H 5．96（5．78），N 17．86（17．65）；MS（70eV），m／z：246．1（6．69），203．1（22．77），135．0（16．07），84．1（33．66），59．0（50．53），56．1（100．00），144．1（1．23）。

I5：棕色粉末，產率72．84%，m．p．＞300℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：10．135（2H，s，2CSNH），9．986（2H，s，2CONHCS），7．782～7．267（6H，m，2Het－H），2．305～ 2．288 （4H，t，2CH2CO），2．189（6H，s，2CH3），1．765～1．605（4H，m，2CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3426、3128（N － H），1664（C＝ N），1707（C＝O），1265（C＝S）；C24H24N6O2S4元素分析實測值（理論值），%：C 51．55（51．78），H 4．56（4．34），N 15．32（15．09）；MS（70eV），m／z：438．2（54．45），300．0（30．99），275．2（76．44），233．2（63．94），164．1（100．00），59．0（50．53）。

I6：黃色粉末，產率54．26%，m．p．＞300℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：10．325（2H，s，2CSNH），9．786（2H，s，2Het－H），2．484～2．298（4H，t，2CH2CO），1．348～1．216（4H，m，2CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3403、3125（N－H），1564（C＝N），1694（C＝O），1268（C＝S）；C12H14N8O2S4元素分析實測值（理論值），%：C 33．74（33．48），H 3．07（3．28），N 26．24（26．03）；MS（70eV），m／z：312．2（13．56），143．2（34．64），143．3（63．78），59．1（100．00）。

I7：棕色粉末，產率68．92%，m．p．234～236℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：12．058（2H，s，CSNH），7．665～7．311（10H，d，2Ar－H），3．021（6H，s，2N－CH3），2．392～2．281（4H，t，2CH2CO），2．095（6H，s，2CH3），1．575～1．356（12H，m，6CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3426、3065（N－ H），1709、1695（C＝O），1218（C＝S）；C34H42N8O4S2元素分析實測值（理論值），%：C 59．51（59．10），H 6．01（6．13），N 16．62（16．30）；MS（70eV），m／z：263．1（38．57），246．0（8．32），231．1（13．47），202．1（19．13），169．0（43．90），67．1（100．00），59．1（4．15）。

I8：黃色顆粒，產率66．87%，m．p．＞300 ℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：12．169（2H，s，2CSNH），7．712～7．199（6H，m，2Het－H），2．422～2．300（4H，t，2CH2CO），2．215（6H，s，2CH3），1．562～1．275（12H，m，6CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3392、3224（N－H），1607（C＝N ），1701（C＝O），1261（C＝S）；C28H32N6O2S4元素分析實測值（理論值），%：C 54．49（54．88），H 5．05（5．26），N 13．97（13．71）；MS（70eV），m／z：494．2（29．42），331．1（33．92），289．1（41．82），164．0（100．00），59．1（7．72）。

I9：黃色粉末，產率62．86%，m．p．＞300 ℃；1HNMR（DMSO－d6，300MHz），δ：12．085（2H，s，2CSNH），9．989（2H，s，2Het－H），2．378～2．276（4H，t，2CH2CO），1．314～1．198（12H，m，6CH2）；IR（KBr），ν，cm－1：3401、3160（N－H），1550（C＝N ），1705（C＝O），1264（C＝S）；C16H22N8O2S4元素分析實測值（理論值），%：C 39．74（39．49），H 4．88（4．56），N 23．40（23．03）；MS（70eV），m／z：368．1（20．48），284．3（21．78），128．0（68．53），101．1（100．00）。

2．3 波譜分析

2．3．1 IR分析

化合物I1～I9的官能團均在對應位置表現出明顯的特征吸收峰：在3430～3390cm－1之間有較強的N－H伸縮振動吸收峰；在3060～3270cm－1附近出現另一個N－H吸收峰，較正常的N－H吸收峰（3500～3300cm－1）向低波數移動，主要是因為形成了六元環的分子內氫鍵，此現象與文獻報道一致［12］。

2．3．21HNMR 分析

化合物I1～I3的1HNMR譜圖中出現了2個活潑氫信號。王積濤等［13］研究表明，在酰基硫脲結構N1H－CS－N2H－CO－中存在著六元環狀的分子內氫鍵，由于羰基氧與N1－H形成分子內氫鍵，產生較強的去屏蔽效應，所以N1－H的化學位移出現在低場，而N2－H則出現在高場。

另外I4～I9的1HNMR 譜圖中僅出現了單個N1－H活潑信號，觀察不到N2－H吸收峰，主要是因為用DMSO－d6作溶劑，部分活潑氫被交換，使得信號峰變弱［12］。

2．4 生物活性

委托湖北省農藥研究所生測研究室分別采用小麥芽鞘法和黃瓜子葉擴張法在室內測定化合物I1～I9的生長素活性和細胞分裂素活性。生長素活性的對照藥樣為β－吲哚乙酸（IAA），細胞分裂素活性的對照藥樣為6－呋喃甲基腺嘌呤（激動素，簡稱KT），IAA濃度為10mg·L－1和100mg·L－1，KT濃度為10mg·L－1，詳細測試方法參照文獻［14，15］。

生物活性測試結果見表1。

表1 化合物I1～I9植物生長調節活性測試結果Tab．1 The determination results of the plant growth regular activity of compounds I1～I9

由表1可知，目標化合物中I3、I4、I9在不同的濃度下表現出一定的生長素活性；但化合物I1～I9均未表現出細胞分裂素活性。

3 結論

合成了9個含氮雜環多亞甲基雙酰基硫脲化合物，對其進行了1HNMR、IR、MS和元素分析表征，并測試了其植物生長調節活性。結果表明，部分化合物具有一定的植物生長調節活性。

［1］薛思佳，柴安，蔡志娟，等．4－（對取代苯基）－2－［2－（取代苯基）呋喃－4－甲酰胺］－1′，3′，4′－均三唑［1，2－d］－1，3，4－噻二唑類衍生物的合成和生物活性［J］．有機化學，2008，28（3）：494－497．

［2］Dayan F E，Vincent A C，Romagni J G，et al．Amino－and ureasubstituted thiazoles inhibit photosynthetic electron transfer［J］．J Agric Food Chem，2000，48（8）：3689－3693．

［3］Liu C L，Li L，Li Z M．Design，synthesis，and biological activity of novel 4－（3，4－dimethoxyphenyl）－2－methylthiazole－5－carboxylic acid derivatives［J］．Bioorg Med Chem，2004，12（11）：2825－2830．

［4］翁建全，劉會君，劉幸海，等．2－［4－（對氟苯基）噻唑－2－基］－3－羥基－3－烴氧基丙烯腈的合成及殺菌活性［J］．農藥學學報，2010，12（4）：463－467．

［5］黃琴，覃章蘭．1，3，4－口惡二唑取代芳酰基硫脲的合成及殺菌活性研究［J］．化學試劑，2005，27（4）：223－224，233．

［6］張杜蓓，任瑩輝，傅丁薇，等．1－（4－甲氧基）苯甲酰基－3－（4，6－二甲基嘧啶－2－氨基）硫脲的晶體結構、理論計算及生物活性［J］．化學學報，2008，66（21）：2409－2415．

［7］傅穎，肖彩琴，張懷遠，等．N－（2－吡啶氨基）－N′－苯甲酰基硫脲的合成及其生物活性測定［J］．西北師范大學學報（自然科學版），2010，46（6）：67－70．

［8］勃拉特，編．南京大學有機化學教研組，譯．有機合成（第二集）［M］．北京：科學出版社，1964：118．

［9］霍寧E C，編．南京大學有機化學教研室，譯．有機合成（第三集）［M］．北京：科學出版社，1981：46．

［10］李在國．有機中間體制備（第二版）［M］．北京：化學工業出版社，2001：185．

［11］Elliott M，Farnham A W，Janes N F，et al．Potent pyrethroid insecticides from modified cyclopropane acids［J］．Nature，1973，244（5416）：456－457．

［12］王積濤，袁耀鋒，許育明，等．酰基硫脲分子內氫鍵與取代基效應的定量關系［J］．高等學校化學學報，1995，16（8）：1233－1236．

［13］王積濤，張蘊文，許育明，等．N－二茂鐵甲酰基－N′－芳（烷）基硫脲的合成及光譜性質研究［J］．高等學校化學學報，1993，14（6）：801－805．

［14］陳敬祥．植物生理學實驗手冊［M］．上海：上海科學技術出版社，1985：320－321．

［15］鄭巧蘭，張祖新，唐除癡，等．某些硫代甲基膦酸酯類化合物的植物生長調節活性的研究［J］．南開大學學報（自然科學版），1995，28（3）：46－51．