新輔助化療對進展期胃癌患者的臨床療效分析

王洪云，黃忠英，趙艷萍，張文婷，曹繼紅

（九江市第三人民醫院：1.腫瘤一科；2.藥劑科；3.腫瘤科；4.肝病科，江西九江 332000）

根治性手術是治療進展期胃癌的主要方法，但由于轉移范圍廣，浸潤程度深，大部分患者術后易復發，術后化療對于延長生存時間的作用也非常有限［1］。新輔助化療也稱術前化療，在治療乳腺、膀胱、頭頸等部位的惡性腫瘤中取得較好的效果，可快速改善患者癥狀，減少腫瘤的微轉移灶，縮小腫瘤浸潤范圍，降低臨床分期，提高根治性切除率。但胃癌新輔助化療的方案仍存在一定的爭議，本次研究選用了FOLFOX與XELOX方案，并以單純手術作為對照，為探討新輔助化療對于手術的效果及不良反應做一回顧性對照研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年12月至2012年5月本院腫瘤一科手術前采用新輔助化療的81例進展期胃癌患者為研究對象，根據化療方案不同分為XELOX組26例（奧沙利鉑、卡培他濱）與FOLFOX組25例（奧沙利鉑、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸鈣），將單純手術治療的進展期胃癌患者30例納入對照組。所有患者均完成B超、CT、胃鏡等輔助檢查，胃鏡確定腫瘤的性質、部位，B超、CT觀察病灶浸潤范圍、鄰近淋巴結或其他器官轉移。入選患者均符合下列條件：（1）有可評價病灶，病理學確診為進展期胃癌，且預計生存期超過3個月；（2）腫瘤浸潤程度深，體積大，可有胃周、腹膜后淋巴結轉移，預期切除困難；（3）心、肺、肝、腎、骨髓等器官均正常，KPS評分大于60；（4）患者接受治療方案，簽署知情同意書。3組患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤分化、病理類型、腫瘤分期差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 FOLFOX組：奧沙利鉑85mg／m2，第1天持續靜脈滴注3h；亞葉酸鈣（CF）0.2g／m2，第1、2天靜脈滴注2h；氟尿嘧啶2.5g／m2化療泵持續靜滴48h，14d后重復，共2個療程。XELOX組：奧沙利鉑85mg／m2，第1天持續靜脈滴入3h；卡培他濱（希羅達）每日2.5mg／m2，連用14d，休息1周，共2個療程。化療期間每周檢測2次血常規，每個療程開始前、結束后檢查肝、腎功，治療2個療程后B超、CT檢查病灶變化，測量腫瘤標志物。化療結束后4周按RECEST標準［2］，根據療效決定是否行標準胃癌根治術（D2或D2＋），具體為：完全緩解（CR）的患者立即實施手術；部分緩解（PR）但能夠耐受手術的患者采取手術治療，PR但仍不能耐受手術者則繼續化療；疾病穩定（SD）且能耐受手術患者立即手術治療，SD但不能耐受手術或者疾病進展（PD）患者改其他治療。FOLFOX組與XELOX組患者均在術后1個月再給予2～3周期的化療。對照組：Ⅲ期患者行剖腹探查術，根據探查情況決定術式，術后FOLFOX化療4個周期，腸梗阻行空腸造瘺術。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2.2 評價標準 所有患者均采用WHO制定的實體瘤近期療效、不良反應評價標準，總有效率（%）＝CR%＋PR%。不良反應依據WHO抗癌藥物不良反應的分級標準，包括惡心嘔吐、粒細胞減少、血小板減少、腹瀉、外周神經毒性等。各毒性反應分0～Ⅳ級，以Ⅲ或Ⅳ級視為重度不良反應。術后并發癥包括吻合口瘺、腸梗阻、肺部感染、切口感染、腹腔感染、胰瘺（依據引流液胰酶含量及B超診斷胰瘺）等。

1.3 統計學處理 本研究數據采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，計數資料以率表示，比較采用Fisherχ2檢驗，療效的分析采用Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 XELOX組與FOLFOX組術前化療療效比較 XELOX組患者CR 3例，PR 15例，SD 6例，PD2例，總有效率為69.2%。FOLFOX組患者CR 3例，PR 14例，SD 5例，PD2例，總有效率為68.0%；兩組患者術前化療療效比較差異無統計學意義（χ2＝0.842，P＞0.05）。見表2。

表2 XELOX組與FOLFOX組術前化療療效比較［n（%）］

2.2 XELOX組與FOLFOX組術前化療不良反應的比較兩組均以惡心嘔吐最多見，其次為粒細胞減少。FOLFOX組惡心嘔吐（χ2＝7.842，P＜0.05）、粒細胞（χ2＝6.175，P＜0.05）及血小板減少（χ2＝5.292，P＜0.05）和腹瀉（χ2＝3.915，P＜0.05）等不良反應明顯高于XELOX組。見表3。

表3 XELOX組與FOLFOX組術前化療不良反應的比較（n）

2.3 XELOX組、FOLFOX組與對照組手術情況的比較XELOX組與FOLFOX組患者根治性切除率比較差異無統計學意義（χ2＝0.627，P＞0.05），均顯著高于對照組（χ2＝7.361，P＜0.05；χ2＝7.158，P＜0.05）。見表4。

表4 3組手術情況的比較［n（%）］

表5 3組術后并發癥的比較（n）

2.4 XELOX組、FOLFOX組與對照組術后并發癥的比較術后并發癥多為感染（切口感染、肺部感染或腹腔感染）及吻合口瘺，1例腸梗阻，未見胰瘺。XELOX組、FOLFOX組與對照組術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（χ2＝0.195，P＞0.05；χ2＝0.195，P＞0.05）。見表5。

3 討 論

新輔助化療近年來受到國內外學者的密切關注，在2010年的《NCCN胃癌臨床實踐指南》中，建議對T2及更高分期的胃癌實施新輔助化療，以提高進展期胃癌的根治性手術切除率，延長術后生存時間。本次研究發現，術前實施新輔助化療，XELOX組總有效率為69.2%，FOLFOX組總有效率為68.0%，提示兩種化療方案總有效率均較高，一方面可在術前降低大部分患者的腫瘤分期，縮小腫瘤與鄰近組織、臟器侵犯范圍，降低腫瘤與組織反應性水腫；另一方面，也可降低手術前微轉移灶的腫瘤負荷，提高術后化療敏感度，降低術后復發率［3］。XELOX組 與FOLFOX組患者在新輔助化療后根治性手術切除（R0切除）均顯著高于對照組，說明新輔助化療可提高進展期胃癌患者的臨床緩解率、根治性切除率，與其他報道相符［3－4］。另外，對于XELOX或FOLFOX方案治療不敏感的患者，也可及時調整治療方案，避免術后無效化療。

本次研究中使用的奧沙利鉑屬于第3代鉑類抗腫瘤藥物，鉑原子以DNA作為靶點，與之交叉聯結，從而阻斷腫瘤細胞DNA復制和轉錄過程，其不良反應包括消化道、骨髓抑制等較順鉑、卡鉑輕，而且無腎毒性、耳毒性，無需水化，臨床治療中的主要不良反應為隨累積劑量增加的外周感覺異常［5－6］。卡培他濱是氟尿嘧啶類藥物，國際多中心臨床試驗證實［7］，卡培他濱對結腸癌的療效肯定，但毒性低，歐洲國家已將其作為晚期結直腸癌的一線化療藥物，可取代氟尿嘧啶／亞葉酸鈣治療晚期結直腸癌以及部分乳腺癌，并擴展到胃癌、膽管癌、胰腺癌等惡性消化系統腫瘤。XELOX組與FOLFOX組不良反應的發生率均較低，尤其是XELOX方案安全性更高。

歐洲癌癥研究組織在一項隨機對照試驗中發現，實施新輔助化療的患者根治性手術切除率明顯高于單純手術組，而且術后病理提示淋巴結轉移更少，但該研究同時指出新輔助化療術后并發癥發生率提高，且并不延長生存率［8］。但也有研究認為新輔助化療并不會增加術后并發癥的發生率，而且可以提高病理完全緩解率，延長中位生存期［9－12］。本次研究中3組患者的術后并發癥差異無統計學意義，主要以感染、吻合口瘺為主，作者認為感染與患者術前合并呼吸系統疾病等因素有關，而吻合口瘺與手術切除范圍和手術者操作有關［13］。本次研究結果說明進展期胃癌患者接受新輔助化療后再手術治療較單純手術的根治性切除率更高，并且新輔助化療并不會增加術后并發癥的發生率。

［1］Mezhir JJ，Tang LH，Coit DG，et al.Neoadjuvant therapy of locally advanced gastric Cancer［J］.J Surg Oncol，2010，101（4）：305－314.

［2］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205－216.

［3］汪劭婷，朱朝暉，李小毅.胃癌新輔助化療療效臨床評價方法及進展［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2010，17（2）：200－204.

［4］D′ugo D，Persiani R，Zoccali M，et al.Surgical issues after neo－adjuvant treatment for gastric Cancer［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14（4）：315－319.

［5］Zaniboni A，Meriggi F.The emerging role of oxaliplatin in the treatment of gastric Cancer［J］.J Chemother，2005，17（6）：656－662.

［6］Boda－Heggemann J，Hofheinz RD，Weiss C，et al.Combined adjuvant radiochemotherapy with IMRT／XELOX improves outcome with low renal toxicity in gastric Cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75（4）：1187－1195.

［7］Cassidy J，Clarke S，Díaz－Rubio E，et al.Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil／folinic acid plus oxaliplatin as first－line therapy for metastatic colorectal Cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（12）：2006－2012.

［8］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal Cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（1）：11－20.

［9］Fujitani K，Ajani JA，Barry W，et al.Impact of induction chemotherapy and preoperative chemoradiotherapy on operative morbidity and mortality in patients with locoregional adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（7）：2010－2017.

［10］Valenti V，Hernandez－Lizoaín JL，Beorlegui MC，et al.Morbidity，mortality，and pathological response in patients with gastric Cancer preoperatively treated with chemotherapy or chemo－radiotherapy［J］.J Surg Oncol，2011，104（2）：124－129.

［11］Rivera F，Galán M，Tabernero J，et al.PhaseⅡtrial of preoperative irinotecancisplatin followed by concurrent irinotecancisplatin and radio－therapy for respectable locally advanced gastric and esophagogastric junction adenocarcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75（5）：1430.

［12］Stahl M，Walz MK，Stuschke M，et al.Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction［J］.J Clin Oncol，2009，27（6）：851－856.

［13］李柱，李亮，呂國慶，等.局部進展期胃癌的新輔助化療及聯合臟器切除術療效分析［J］.重慶醫學，2012，41（21）：2160－2161，2163.