急性腦梗死動脈溶栓血管再通后的腦水腫研究＊

馬 海，任亞靜，張錫鐸，劉 靜，郝鋒利

（中鐵二十局中心醫院神經內科，陜西咸陽 712000）

對于急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）惟一有效的治療方法仍為超早期血管再通即溶栓治療［1－4］。無論是靜脈溶栓或者動脈溶栓，普遍關注較多的是血管再通和出血轉化以及這兩種血管轉歸對神經缺損的最終影響。而AIS血管再通后的腦水腫幾乎不可避免，對其正確認識及干預，對臨床轉歸可能會有重要影響。此現象在國內外學術界報道較少。以往的腦缺血／再灌注（cerebral ischemia－reperfusion，CIR）損傷理論也不能對此現象滿意解釋。本研究回顧性分析大腦中動脈AIS動脈溶栓血管再通后的腦水腫演變、臨床干預以及最終結局，旨在為此類病患的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 接受動脈溶栓患者共36例，男20例，女16例。年齡39～73歲，平均64歲。發病小于6h的急性前循環腦梗死患者，符合溶栓標準的患者，給予重組組織型纖溶酶原激活物（rt－PA）動脈溶栓治療。記錄患者溶栓后7d及1年后的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分。溶栓后7d復查頭顱CT，隨訪患者在發病后1年的改良藍金評分（modified rankin scale，MRS）及巴塞爾指數（Barthel index，BI）。除2例發病在1h的患者以外，其余患者分為分為1～3h組（n＝18）、＞3～6h組（n＝16）。對于有神經功能缺損的患者追蹤觀察發病1年后的頭顱CT，患者參與實驗前均由家屬簽署知情同意書。溶栓適應證及禁忌證參照《中國缺血性腦血管病血管內介入診療指南》［5］的推薦意見。本研究對象僅限前循環血管閉塞所致缺血性卒中動脈溶栓血管再通者。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治療方案 準確篩選合適病例后，即行動脈溶栓治療。首先行主動脈弓上造影，隨后將椎動脈管置于責任血管側頸內動脈開口處，造影明確閉塞血管并即刻經頸內動脈推注rt－PA 20mg，隨后完成全腦血管造影，進而反復行閉塞側血管造影。若已再通即停止手術，若未再通，改為經導引導管將微導管通過微導絲導引，置于閉塞側血管近端行接觸溶栓。rt－PA總量不超過50mg。

1.2.2 術后處理 給予大劑量維生素C及依達拉奉靜滴，房顫患者給予抗凝治療。根據患者具體情況盡早進行腦血管病的二級預防治療，管控血壓、血糖、血脂及同型半胱氨酸等［6］。

1.2.3 腦水腫監測及治療結果評價 采用頭顱CT監測及隨訪。記錄術后1周、1個月及1年的CT結果。術后1周至1年NIHSS減少大于或等于4分或完全改善的視為治療有效，NIHSS為0或1分視為痊愈［7］；術后1年MRS 0～1分視為臨床結局良好，BI≥95分也視為預后良好［8］。

1.3 統計學處理 采用SPSS11.5軟件進行統計學分析，計量資料用表示，溶栓前后NIHSS評分比較采用配對t檢驗。計數資料采用率表示，不同時間窗組溶栓治療1年MRS、BI評分評價預后良好率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 血管再通及腦水腫形成情況 溶栓后即刻造影，入組病例責任血管完全再通。主要觀察大腦中動脈M1段及其供血支配區腦水腫。不同時間窗內動脈溶栓血管再通有不同的腦水腫表現及最終結果。發病1h之內進行溶栓血管再通的患者，2例均未出現明顯的腦水腫，系院內發病。而1～3h組、＞3～6h組的患者情況則不同，均出現了明顯的腦水腫，腦水腫發生率為100%。3例血管再通后患者的腦水腫形成情況見圖1～3。圖1～3中A、B分別顯示動脈溶栓再通前后的大腦中動脈主干。圖1、2中C圖示：動脈溶栓7d后CT平掃，提示明顯腦水腫；圖1、2中D圖：動脈溶栓1年CT平掃，提示軟化灶形成；圖3中C圖：動脈溶栓7dCT平掃，未見腦水腫。

圖1 AIS發病2.5h動脈溶栓前后的DSA影像及術后腦水腫演變的腦CT圖像

圖2 AIS發病5h動脈溶栓前后的DSA影像及術后腦水腫演變的腦CT圖像

圖3 AIS發病40min動脈溶栓前后的DSA影像及術后腦CT圖像

2.2 隨訪及預后情況 對所有患者都進行臨床隨訪，主要是通過頭顱CT監測腦水腫情況，并持續進行NIHSS、mRS、BI的評分對比。發病1h之內進行溶栓血管再通的患者2例，均未遺留明顯神經功能缺損。發病1～3h組、＞3～6h組兩組溶栓后1周、1年NIHSS評分，溶栓后1年的MRS、BI評分對比臨床結局差異無統計學意義（P＞0.05），見表1、2。

表1 兩組患者動脈溶栓前、術后1周及術后1年NIHSS評分比較（，分）

表1 兩組患者動脈溶栓前、術后1周及術后1年NIHSS評分比較（，分）

組別 n 溶栓前 溶栓后1周 溶栓后1年1～3h組1814.20±6.084.20±4.022.72±2.08＞3～6h組1615.06±5.446.30±4.373.05±2.36

表2 兩組患者溶栓后1年療效對比分析（n）

3 討 論

3.1 AIS動脈溶栓血管再通后腦水腫的可能機制 腦組織缺血缺氧將會引起神經細胞腫脹、變性、壞死、凋亡、膠質細胞腫脹、增生等一系列繼發反應。經典的腦水腫分為3型：血管源性腦水腫、細胞毒性腦水腫和間質性腦水腫［9］。本研究的結果顯示，在發病1h內大腦中動脈再通，1周后未見有明顯的腦水腫產生，患者基本未見有明顯的神經功能缺損，達到了臨床治愈。發病1～3h組、＞3～6h組血管再通的病例，早期即均有顯著的腦水腫，盡管神經功能缺損有了極大程度的改善，但后期影像學監測出明顯的腦水腫及軟化灶。可以設想，由于動脈急性閉塞，下游血管及相應腦組織得不到有效灌注，短時間內形成急性細胞毒性水腫。AIS發生后30min即可在磁共振擴散加權成像上有顯著表現，此表現即是由細胞毒性腦水腫所致［10］。缺血、缺氧持續存在，血管內皮損傷，血腦屏障破壞，促使細胞毒性腦水腫向兼有血管源性腦水腫過渡［11］。既往的研究表明，血管源性腦水腫可能是缺血性腦水腫最重要的機制，水腫的程度和可逆性可能與缺血的時間長短和嚴重程度相一致，即缺血時間越長，程度越重，血腦屏障受損和水腫形成就越嚴重［12］。而本研究顯示，1～3h組、＞3～6h組，再通后水腫及臨床結局差異無統計學意義，表明在1～6h時間段血管再通時腦損害的程度與時間關系并不是很明確，考慮可能是不同患者腦缺血時腦內側枝循環不同程度的開放影響了腦水腫形成及臨床結局。

此外，缺血再灌注損傷對腦的影響也很大，可能與再灌注后所造成的自由基損傷、細胞內鈣離子超載、白細胞積聚、炎性細胞因子的損傷、興奮性氨基酸的神經毒性作用、缺血區的代謝障礙等因素有關。腦缺血再灌注損傷既包括急性細胞壞死也包括細胞凋亡，雖然近年來此類研究比較多，但對于遲發性腦水腫及神經元死亡的確切機制目前仍不清楚，尚需進一步深入研究［13］。

由此可見，術前缺血及溶栓再通后的再灌注損傷共同影響了腦水腫的形成。

3.2 AIS動脈溶栓血管再通后腦水腫的治療 本研究結果顯示，AIS動脈溶栓血管再通后，雖然會出現明顯的腦水腫，但所有入組患者高顱壓的表現并不明顯。可以考慮酌情使用下述藥物：（1）自由基清除劑；（2）鈣離子拮抗劑；（3）腦保護劑。不難想象，閉塞動脈再通以后即具備了良好的局部循環，血管源性及細胞中毒性腦水腫的病因得到了消除，良好的全身狀況就成了腦功能恢復的最主要條件。所以不用甘露醇一類的高滲性脫水藥物，此類藥物的全身性不良反應可能會影響患者的總體恢復［14］。而積極創造良好的全身狀況，即關注患者的飲食、大小便、生命體征情況，盡早的康復鍛煉及二級預防治療，更有利于腦水腫消除。

本研究提示，對大多數AIS患者來說，血管再通并不是治療的全部。血管再通后可能會經歷一個較長時間的腦水腫過程。所以準確評價、恰當處理血管再通后的腦水腫同樣十分重要。盡管AIS患者血管再通可不同程度的獲益，但因血管再通而獲得完全治愈，其時間窗可能非常狹窄且因人而異。

本研究對腦水腫的監測只用CT檢查及隨訪，水腫的程度難以精確量化。總病例也較少，尤其是發病小于1h的患者僅有2例，且均系院內發病，可能會對統計數據有一定影響，需在日后工作中進一步完善。

［1］馬海，陳康寧，任亞靜，等.多模式CT指導下動脈溶栓術對急性腦梗死的治療研究［J］.第三軍醫大學學報，2012，34（21）：2188－2190.

［2］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經科雜志，2010，43（2）：146－153.

［3］Furlan AJ，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra－arterial prourokinase for acute ischemic stroke.The PROACTⅡstudy：a randomized controlled trial.Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism ［J］.JAMA，1999，282（21）：2003－2011.

［4］González RG.Imaging－guided acute ischemic stroke therapy：From “time is brain”to “physiology is brain”［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2006，27（4）：728－735.

［5］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦血管病血管內介入診療指南撰寫組.中國缺血性腦血管病血管內介入診療指南［J］.中華神經科雜志，2011，44（12）：863－869.

［6］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010［J］.中華神經科雜志，2010，43（2）：154－160.

［7］孫威，丁則昱，張靜波，等.急性腦梗死患者多模式CT指導下的靜脈溶栓治療［J］.中華神經科雜志，2010，43（4）：260－266.

［8］Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3to 4.5hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl J Med，2008，359（13）：1317－1329.

［9］馮新為.病理生理學［M］.北京：人民衛生出版社，1994：60－62.

［10］王擁軍，董強，曾進勝，等.腦卒中：新理論與新實踐［M］.北京：大百科全書出版社，2008：194－204.

［11］李傳勇，劉紅春.腦水腫常見臨床病因分析及治療現狀［J］.中國社區醫師：醫學專業半月刊，2008，188（11）：3－5.

［12］李燕華，張國威.影響缺血性腦水腫產生的相關因素［J］.中國急救醫學，2006，26（11）：846－848.

［13］劉啟鋒，劉明，劉玉河，等.腦缺血再灌注損傷機制研究進展［J］.中華神經外科疾病研究雜志，2006，5（6）：566－568.

［14］朱國行，姚景莉.腦水腫的病理生理及治療進展［J］.現代實用醫學，2002，14（12）：632－634.