多西他賽維持治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

我國非小細胞肺癌發病率約占肺癌的四分之三，其中半數以上為晚期（ⅢB～Ⅳ期），該類患者失去根治性手術機會，只能采取以化療為主的綜合治療［1］。雖然晚期肺癌的化療在近年來有了長足的進步，但總的有效率和生存期仍不盡人意。所以，患者一線治療獲得客觀緩解或疾病穩定后能否繼續進行化療，并從中獲益近年來一直是學術界的研究熱點［2］。本研究給予多西他賽單藥行維持化療，現將結果分析報告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集本院2008年6月至2011年6月的非小細胞肺癌患者，均經病理診斷確診。臨床分期為ⅢB～Ⅳ期（AJCC第7版），無根治性手術指征，且病灶可測量（結合影像學檢查），KPS≥70分，預計生存時間大于3個月，無化療禁忌證。采用標準的順鉑／卡鉑聯合長春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇／多西他賽化療，4～6周期化療后無進展（即CR＋PR＋SD）的患者共60例。其中男40例，女20例，年齡36～72歲。隨機分為2組。A組男27例，女13例，平均年齡53歲；ⅢB期16例，Ⅳ期24例；腺癌15例、鱗癌15例、腺鱗癌／鱗腺癌7例、大細胞癌2例。B組男13例，女7例，平均年齡54歲；ⅢB期8例，Ⅳ期12例；腺癌8例、鱗癌7例、腺鱗癌／鱗腺癌4例、大細胞癌1例。兩組患者臨床分期、病理類型、性別、平均年齡均無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 治療方法 A組患者給予多西他賽單藥行維持化療，具體方法為：多西他賽75mg／m2靜滴d1，3周重復，直至病情進展或不能耐受化療。治療中給予止吐、重組人粒細胞刺激因子支持＋最佳支持治療。B組僅給予最佳支持治療。A組患者每周復查血常規、肝功、腎功、電解質，并給予對癥處理；B組患者根據需要復查血常規、肝功、腎功、電解質，并給予對癥處理。

3 生活質量評價 記錄兩組患者的一般狀況，以KPS評分標準為指標，凡治療結束后較治療前評分增20分以上者為改善，減少20分以上者為下降，增加或減少不足20分者為穩定，以改善＋穩定計算總改善率。

4 療效及不良反應評價 兩組患者均接受6周1次的隨訪，并進行全面檢查，記錄生存情況。中位疾病進展時間（TTP）指從化療開始至有客觀證據表明疾病進展的時間。中位生存時間（MST）指累及生存率為0．5時所對應的時間，表示有且只有50%的個體可以活過這個時間。不良反應按WHO標準分為0～IV度進行評價。

5 統計學處理 采用SPSS13．0統計軟件對資料進行分析處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。以P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

1 維持化療完成情況 A組患者共完成維持化療2周期2例、3周期4例、4～6周期28例、7～10周期5例、12周期1例。

2 生活質量改善率 見表1。A組和B組患者生活質量改善率分別為80．0%、70．0%。A組患者生活質量改善率高于B組患者，但無顯著性差異。

表1 兩組患者生活質量改善率比較

3 生存時間比較 見表2。A組患者中位疾病進展時間和中位生存時間分別為4．4個月、13．5個月，B組患者疾病進展時間和中位生存時間分別為2．1個月、9．3個月。A組患者疾病進展時間和中位生存時間均明顯高于B組，有顯著性差異。

4 毒副反應比較 見表3。化療期間，A組患者消化道反應Ⅰ～Ⅱ度30例、無Ⅲ～Ⅳ度，骨髓抑制為Ⅰ～Ⅱ度32例、Ⅲ度6例、Ⅳ度2例。B組患者消化道反應Ⅰ～Ⅱ度6例、無Ⅲ～Ⅳ度，骨髓抑制為Ⅰ～Ⅱ度16例、Ⅲ～Ⅳ度1例。A組Ⅰ～Ⅱ度消化道反應及Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制顯著高于B組。

表2 兩組患者生存時間比較

表3 兩組患者化療期間毒副反應比較

討 論

大多數肺癌患者在確診時已屬晚期，失去了手術機會，僅可進行姑息性化療。目前的臨床研究證明，含鉑兩藥聯合化療是初治晚期肺癌的標準一線化療方案［3］。與最佳支持治療相比，中位生存期延長2個月，1年生存率提高10%。然而，晚期肺癌一線化療應化療幾周期，一線化療無進展后應怎么辦，國外許多學者進行了深入的研究［4－6］，存在較大爭議。近期一項薈萃分析認為，晚期肺癌經過4～6個周圍的化療獲得緩解或穩定后，若繼續給予化療，能使患者的無進展生存期（PFS）延長，但增加毒副反應［7］。故 NCCN 指南建議，對于一線化療后無進展的晚期非小細胞肺癌，若一般情況良好，應給予維持化療。非小細胞肺癌的維持化療是指患者在完成標準的4～6個周期化療后，疾病沒有進展再接受的化療。維持化療的理論基礎源于Goldie and Coldman假設［8］，該理論認為早期使用非交叉耐藥的藥物可以在耐藥性產生前增加殺傷腫瘤細胞的效能，使治療效果最優化，殺死更多的腫瘤細胞。病人經過一線化療后，病情得到客觀緩解或者疾病穩定，這時的腫瘤負荷也較小，更有利于維持藥物發揮療效。

目前，可以用作維持化療的藥物有培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇／多西他賽、長春瑞濱等，也可以給予貝伐單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼／吉非替尼等生物靶向藥物行維持治療。近期的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，采用多西他賽進行維持化療有潛在優勢［9］。然而，維持化療沒有標準方案，故探索安全、有效的維持化療方案對臨床工作有重要意義。

本研究顯示，晚期非小細胞肺癌采用多西他賽單藥行維持化療，與給予最佳支持治療相比較，能顯著延長患者中位疾病進展時間（TTP）和中位生存時間（MST），且不降低患者的生存質量。治療組的Ⅰ～Ⅱ度消化道反應顯著增加，但未出現Ⅲ～Ⅳ消化道反應。雖然重度骨髓抑制顯著增加，但Ⅲ度骨髓抑制為15%、Ⅳ度骨髓抑制為5%，整體比例較低，患者耐受性較好。本研究顯示，多西他賽可作為晚期非小細胞肺癌維持化療安全、有效的方案。由于本研究樣本量較小，能否廣泛推廣，有待臨床進一步研究。

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