非酒精性脂肪性肝病患者血清脂聯素、瘦素水平的變化及相關危險因素分析＊

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化。NAFLD確切的發病機理尚未完全明確。脂聯素（ADI）與瘦素（LEP）、胰島素抵抗（IRI）及其相關代謝紊亂在NAFLD的發生、發展過程中可能起非常重要的作用。

對象與方法

1 研究對象 選自2010年3月至2012年6月我院住院和門診的NAFLD患者為病例組，診斷和入選標準見參考文獻［1］。同時選取門診體檢的健康志愿者作為對照組，均行上腹部B超或CT檢查除外其他肝臟疾病，既往有病毒性肝炎、糖尿病、高血壓、心血管疾病及近期有感染、發熱、妊娠或其他疾病者排除。病例組92例，男52例，女40例，年齡32～72歲，平均年齡（54．14±11．9）歲，BMI 26．52±1．78，腰／臀圍比1．109。對照組98例，男57例，女41例，年齡30～73歲，平均年齡（50．85±12．8）歲，BMI 20．81±1．51，腰／臀圍比0．759。兩組間年齡、性別分布差異均無統計學意義（P＞0．05）。BMI、腰／臀圍比 NAFLD患者組明顯高于對照組，兩組之間差異有統計學意義（P＜0．05）。

2 相關危險因素調查 制定統一的調查表。內容包括受試者姓名、性別、年齡、職業、身高、體重、腰圍、臀圍、飲食習慣、運動情況、學歷、既往病史、體格檢查、實驗室檢查、B超和（或）CT檢查。由專人負責測量身高、體重、腰圍、臀圍、計算BMI［BMI＝體重（kg）／身高（m2）］、腰臀比（WHR）。

3 血液標本的采集及檢查 研究對象禁食12h后，次日早晨采靜脈血用BACKMANLZ20全自動生化儀測定肝功能、血糖、血脂全套，另外血清樣本于－20℃保留，同批測定空腹血清胰島素、瘦素、脂聯素。胰島素采用中國原子能科學研究所的試劑盒放射免疫法測定，瘦素試劑盒由北方技術研究所提供，脂聯素放免試劑盒由美國Linco Research公司提供，測定程序和操作步驟均按試劑盒說明書進行。采用穩態模式評估法計算胰島素抵抗指數（IRI＝FBG×FINS／22．5）。

4 統計學分析 使用SPSS13．0軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，P＜0．05為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組各項臨床指標檢測結果 見表1。NAFLD組血清谷丙轉氨酶（ALT）、血糖、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 （LDL）、胰島素、瘦素水平較對照組明顯升高 （P＜0．05），但血清高密度脂蛋白（HDL）和脂聯素水平則明顯降低 （P＜0．05）。

2 單因素非條件Logistic回歸分析結果 見表2。體重、BMI、腰圍、血糖、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、LDL、胰島素、IRI、瘦素和不良飲食習慣（高脂飲食）與NAFLD正相關，HDL、脂聯素和IRI則與NAFLD負相關。

3 多因素非條件Logistic回歸分析結果 見表3。空腹血糖、瘦素、脂聯素與NAFAL負相關。高血糖、高腰臀比（WHR）、高LEP均為NAFLD的獨立危險因素，高HDL水平及ADI則為其保護因素。

表1 非酒精性脂肪性肝病患者與對照組的各項指標檢測結果

表2 非酒精性脂肪肝病影響因素的單因素非條件Logistic回歸分析

表3 非酒精性脂肪肝病影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析

討 論

本研究通過比較NAFLD組、對照組的脂肪細胞因子和臨床部分生化指標，結果顯示：NAFLD的肝功異常以ALT為主，AST在兩組間無明顯差異，血脂異常以膽固醇、甘油三酯的升高和HDL的降低為主；NAFLD患者BMI、WHR均較對照組高，說明NAFLD患者常發生于肥胖，尤其是腹型肥胖的患者當中；NAFLD患者中有高瘦素水平和低脂聯素水平，這兩種脂肪細胞因子的變化均與NAFLD有關。脂聯素是由脂肪細胞特異性分泌的、具有類似膠原結構的蛋白，與VIII型、X型膠原和補體C1q、TNF－a等有高度同源性，由apM1基因編碼，定位于3q27，其分泌隨著脂肪容量增大，其分泌反而減少，其可以特異性地結合骨骼肌或肝細胞膜上的G蛋白藕聯受體，進而調節脂肪酸氧化和糖代謝，具有一定的抗炎癥作用，對肝細胞損傷有重要的保護作用［2］。本研究結果顯示，NAFLD患者血清脂聯素的水平明顯低于對照組，與之前的研究結果相似［3］。曾有人［4］做過分析，血清脂聯素水平與TG、FBG、WHR、BMI、IRI成顯著負相關，說明脂聯素受肥胖、血脂、血糖的影響，而本研究提示，血清脂聯素與ALT、GGT顯著負相關，說明低脂聯素水平可能與肝細胞炎癥反應有關，多因素回歸分析顯示脂聯素與BMI、WHR、IRI呈負相關，說明脂聯素在肥胖的人群中減少，并且與胰島素抵抗密切相關。已有的研究結果顯示血清脂聯素無晝夜變化，因此不能被精細調節，反應的是長期的代謝變化［5］。這與胰島素抵抗的發生是一個長期過程且受多種因素的控制相一致，因此在NAFLD患者中可以用血清脂聯素的變化來檢測胰島素抵抗的改善情況和監測脂肪肝的治療效果。

本研究結果顯示，瘦素的水平明顯高于對照組，NAFLD患者體內存在高瘦素血癥，可能存在瘦素抵抗，其參與了胰島素抵抗的發生和發展，和IR參與肝細胞脂肪變性，可使肝臟對許多損傷因子的敏感性增高，與肝臟炎性反應密切相關。有研究認為高瘦素血癥水平可加重IR，導致血清胰島素水平上升及肝細胞胰島素信號轉導改變，促進肝細胞內脂肪酸堆積，進而促進脂肪肝的發生［6］。有研究認為血清高瘦素水平與肝臟炎癥反應及纖維化有關，瘦素可作為肝脂肪變性嚴重程度的獨立預測指標［7］。

NAFLD患者中存在低脂聯素水平和高瘦素水平，臨床上可以通過補充脂聯素或改善瘦素抵抗來治療NAFLD，如果找到提高脂聯素水平或改善瘦素抵抗的藥物，可為NAFLD的治療帶來曙光。

［1］ 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病組．非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）［J］．中華肝臟病雜志，2010，18（3）：163－166．

［2］ Takahro N，Kenji S，Emiko F，et al．A system for finding association rules from microarray data and public databaseas［J］．Genome informatics，2000，11：356－357．

［3］ Kaplan LM．Leptin，obesity，and Liver disease［J］．Gastroenterology，1998，115：997－1001．

［4］ Wang J，Brymora J，George J．Roles of adipokines in liver injury and fibrosis［J］．Expert rev Gastroenterol Hepatol，2008，2：47－57．

［5］ Yoneda M，Iwasaki T，Fujita K，et al．Hypoadiponectinemia plays a crucial role in the development of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2diabetes mellitus independent of visceral adopse tissue［J］．Alcohol Clin Res，2007，31：15－21．

［6］ Chitturi S，Farrell L，Frostl L，et al．Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis：a manifestation of lipotoxicity？［J］．Hepatology，2002，36：403－409．

［7］ Pagano C，Soardo G，Espostito W，et al．Plasma adiponectin isdecreased in nonalcolholic fatty liver disease［J］．Eur J Endocrinol，2005，152（1）：113－118．