甲氨蝶呤聯合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關節骨關節炎臨床療效觀察

孔衛紅，龔志強，戴莉萍，黃幗，張會昌，陳新鵬

（1.深圳市風濕病醫院風濕科，廣東深圳518040；2.福田區第二人民醫院老年科，廣東深圳518035）

甲氨蝶呤聯合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關節骨關節炎臨床療效觀察

孔衛紅1，龔志強2，戴莉萍1，黃幗1，張會昌1，陳新鵬1

（1.深圳市風濕病醫院風濕科，廣東深圳518040；2.福田區第二人民醫院老年科，廣東深圳518035）

目的觀察甲氨蝶呤（MTX）聯合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關節骨關節炎（OA）的臨床療效。方法62例原發性癥狀性膝關節OA患者按1:1比例隨機雙盲分為治療組和對照組各31例，治療組接受MTX 10～15 mg/周和非甾體抗炎藥(NSAID)治療；對照組僅接受NSAID治療。觀察第2、4、8、16周患者膝關節功能評分、血常規、血沉及肝腎功能等，并記錄患者使用NSAID的變化情況。結果接受治療第2周，兩組患者VAS和WOMAC評分較治療前都有明顯下降，下降幅度兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；第4、8、16周，治療組兩項評分下降幅度明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。MTX還能更快地幫助患者減少NSAID用量。結論MTX聯合NSAID治療可顯著緩解患者疼痛和減輕滑膜炎癥，并改善患者的關節功能。

甲氨蝶呤；膝關節骨關節炎；臨床療效

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)又稱骨關節病、退行性關節病和增生性關節炎等，是一組最常見的風濕性疾病，其基本病理改變為多種致病因素引起的進行性關節軟骨變性、破壞及喪失，關節軟骨及軟骨下骨邊緣骨贅形成。膝關節作為重要負重關節，本病發病率較高，是引起中老年下肢運動障礙的重要原因。膝關節OA常伴有滑膜炎癥，前列腺素和細胞因子的釋放引發滑膜炎癥從而導致疼痛。甲氨蝶呤(MTX)是二氫葉酸還原酶的抑制劑，其抗炎作用主要是抑制單核細胞產生TNF-α、IL-1、IL-8，增強IL-1R拮抗蛋白合成及可溶性TNF受體的表達[1]，有助于減輕許多炎癥性疾病的滑膜炎癥。本研究旨在評價MTX在緩解癥狀性膝關節OA患者疼痛和炎癥的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取我院2012年1～6月的門診及住院患者62例，所有患者均符合1995年美國風濕病協會修訂的膝關節的骨性關節炎分類標準[2]；疼痛視覺模擬評分(VAS 0～10分)平均＞4分；連續3個月內每月疼痛＞14 d。62例患者中男性22例，女性40例，年齡55～73歲，病程3個月～11年。

1.2 方法患者按1:1比例隨機、雙盲分為治療組和對照組，治療組(n=31)接受MTX 10～15 mg/周和NSAID治療，對照組(n=31)僅接受NSAID治療。NSAID一般采用洛索洛芬鈉片(樂松)治療，開始劑量60 mg，3次/d，隨癥狀改善，改為2次/d～1次/d至停藥；有消化道潰瘍或出血史患者使用塞來昔布膠囊(西樂葆)，開始劑量0.2 g，2次/d，隨癥狀改善，改為1次/d至停藥。MTX治療療程為16周。

1.3 觀察指標連續觀察16周,比較治療前后(2、4、8、16周)VAS評分、膝關節功能評分、血像、血沉及肝腎功能變化，并記錄患者使用NSAID的變化情況。使用WOMAC骨關節炎指數評分評價膝關節的疼痛、功能狀況及與膝關節有關的日常生活質量。此評分量表從疼痛、僵硬和關節功能三大方面來評估膝關節的結構和功能，總共有24個項目，包含了整個骨關節炎的基本癥狀和體征[3]。

2 結果

2.1 VAS評分兩組的VAS評分較治療前均有明顯下降。接受治療的兩周內兩組VAS評分下降幅度差異無統計學意義，兩周后治療組下降幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明MTX進一步緩解了治療組患者的關節疼痛癥狀，見圖1。

圖1 疼痛視覺模擬評分（0～10分）

2.2 WOMAC評分治療第2周，兩組WOMAC評分均有顯著下降，下降幅度差異無統計學意義(P＞0.05)。治療第4、8、16周，治療組WOMAC評分的下降幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示MTX不但顯著緩解患者關節疼痛和減輕滑膜炎癥，并能明顯改善患者的關節功能，見表1。

表1 治療前后兩組WOMAC評分比較(

表1 治療前后兩組WOMAC評分比較(

組別對照組治療組t值P值治療前55.9±13.8 57.1±13.2 -0.3498＞0.05治療后2周42.0±10.1 41.1±9.2 0.3668＞0.05治療后4周23.4±10.1 15.2±8.3 3.4924＜0.05治療后8周16.2±7.8 9.1±5.3 4.1919＜0.05治療后16周11.5±6.3 6.0±3.1 4.3613＜0.05

2.3 實驗室指標兩組治療前后各項實驗室指標比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2～表5。治療組有17名(54.8%)患者使用MTX出現不良反應，其中13例患者口服MTX后出現較輕的胃腸道癥狀，表現惡心、上腹不適，能夠耐受，未減少用藥量，2例患者使用MYX 15 mg/周胃腸道癥狀不能夠耐受，減少MTX用量到10～12.5 mg/周后癥狀減輕，1例患者因胃腸道癥狀不能耐受而停藥；有2例患者在使用MTX第8、12周中出現谷丙轉氨酶升高2倍以上，停藥后兩周，肝功能恢復正常，仍可繼續用藥。未發現有白細胞、血小板減少。MTX副反應少，相對安全，定期查血常規、肝腎功能能避免其不良反應的發生。

表2 治療前后兩組臨床指標ALT（U/L）比較

表2 治療前后兩組臨床指標ALT（U/L）比較

組別對照組治療組t值P值治療前19.8±6.5 20.7±7.8 -0.4935＞0.05治療后4周20.8±7.2 21.1±9.3 -0.0096＞0.05治療后8周28.4±7.6 30.1±13.9 -0.5975＞0.05治療后16周30.1±8.2 28.3±13.5 0.6345＞0.05

表3 治療前后兩組臨床指標Cr比較

表3 治療前后兩組臨床指標Cr比較

組別對照組治療組t值P值治療前70.4±11.5 74.2±12.8 -1.230＞0.05治療后4周73.1±10.2 72.3±11.6 0.2884＞0.05治療后8周69.4±13.2 73.4±13.0 1.2021＞0.05治療后16周70.3±15.3 70.1±16.5 0.0495＞0.05

表4 治療前后兩組臨床指標WBC比較

表4 治療前后兩組臨床指標WBC比較

組別對照組治療組t值P值治療前6.7±2.4 7.5±2.3 -0.4776＞0.05治療后4周5.6±1.3 6.5±1.4 -1.340＞0.05治療后8周5.3±1.6 5.4±2.1 -0.2109＞0.05治療后16周6.0±1.8 5.6±1.9 0.8509＞0.05

表5 治療前后兩組臨床指標ESR比較

表5 治療前后兩組臨床指標ESR比較

組別對照組治療組t值P值治療前15.7±5.1 15.1±5.4 0.4498＞0.05治療后4周13.6±7.2 14.1±5.1 -0.3155＞0.05治療后8周13.1±3.3 12.9±2.1 0.2847＞0.05治療后16周12.5±4.1 13.2±3.2 -0.7494＞0.05

2.4 不良反應治療組服用NSAID平均時間為(12±5)d，未出現胃腸道不適等不良反應。對照組服用NSAID平均時間為(19±9)d，3例患者口服NSAID 3～4周時出現上腹不適，停藥，改其他治療方法。治療組使用NSAID的時間及劑量較對照組更少(P＜0.05)。

3 討論

骨關節炎的發病與關節軟骨的破壞和修復有關，是外界多種因素對易感個體作用的結果。在骨關節炎中，免疫細胞及免疫介質從各個方面來影響軟骨及骨的代謝過程，白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α可抑制軟骨主要基質成分Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，促使它們的降解而被稱為破壞性因子。骨關節炎時，關節軟骨及滑液中白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-a水平明顯升高[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)的抗炎作用主要是抑制單核細胞產生TNF-α、IL-1、IL-8，增強IL-1R拮抗蛋白合成及可溶性TNF受體的表達，能緩解關節軟骨及骨的破壞[1]。Abou-Raya[4]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實MTX治療骨關節炎可顯著緩解癥狀性膝關節OA患者的疼痛和減輕滑膜炎癥并改善患者功能。陳偉倫等[5]觀察甲氨蝶呤聯合雙氯芬酸治療骨關節炎臨床療效，證實MTX療效確切，安全可靠。

MTX作為一種慢作用抗風濕藥已普遍用于治療類風濕關節炎而較少應用于OA患者，我們結合OA的發病機制及MTX的作用機制，將MTX應用于癥狀性膝關節OA患者，取得較好療效。16周時，治療組VAS和WOMAC評分的改善顯著優于對照組，且使用NSAID的劑量較對照組更少。觀察發現MTX治療OA兩周后出現明顯療效，故MTX在治療OA上，也是表現其慢作用特點。MTX主要不良反應為胃腸道癥狀，少數患者不能耐受，另有少數患者出現轉氨酶升高，故須定期復查肝功能、血常規。

總之，MTX聯合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關節OA可顯著緩解患者疼痛和減輕滑膜炎癥，并改善患者的關節功能；且價格便宜、使用方便，不良反應相對不大。MTX有可能成為治療OA相關炎癥和疼痛的一種新的選擇。

[1]吳東海.臨床風濕病學[M].北京:人民衛生出版社,2008: 123-124,511.

[2]中華醫學會風濕病學分會.骨關節炎診治指南(草案)[J].中華風濕病學雜志,2003,7(11):702-704.

[3]Bellamy N,Buchanan WW,Goldsmith CH,et al.Validation study of WOMAC:a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee[J].J Rheumatol, 1988,15(12):1833-1840.

[4]Abou-Raya S.Methotrexate:A therapeutic option in symptomatic Knee Osteoarthritis:randomized placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis,2012,71(Suppl3):415.

[5]陳偉倫,姚翠霞,林永明.甲氨蝶呤聯合雙氯芬酸治療骨性關節炎的臨床研究[J].吉林醫學,2012,33(18):3886.

Clinical effect of methotrexate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of symptomatic knee osteoarthritis.

KONG Wei-hong1,GONG Zhi-qiang2,DAI Li-pin1,HUANG Guo1,ZHANG Hui-chang1,CHEN Xin-peng1.1.Department of Rheumatism,Shenzhen Fourth People's Hospital Xiangmihu Rheumatism Hospital,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA;2.Department of Geriatrics,the Second People's Hospital of Futian District of Shenzhen,Shenzhen 518035,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of methotrexate(MTX)combined with non-steriodal antiinflammatory drugs(NSAIDS)on symptomatic knee osteoarthritis.MethodsSixty-two primary symptomatic knee OA patients were randomly divided into treatment group(31 cases,administered with MTX 10～15 mg/W and NSAID)and the control group(31 cases,administered with NSAID).The clinical parameters,including knee joint function score,blood routine,ESR,liver function,was evaluated after treatment of 2,4,8,16 weeks,and the changes of patients using NSAID were recorded.ResultsThe VAS and WOMAC score of both groups were decreased after treatment,and significant difference was not seen between the two groups after treatment of 2 weeks(P＞0.05).After treatment of 4,8,16 weeks,the scores of the treatment group were decreased significantly than those of the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).After treatment of MTX,the amount of NSAID used was lessened significantly.ConclusionAfter treatment of MTX combined with NSAID,joint pain is relieved,inflammatory reactions are reduced in patients,and joint functions of the patients are improved.

Methotrexate;Knee osteoarthritis;Clinical effect

R684.3

A

1003—6350（2013）19—2834—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1184

2013-02-25)

孔衛紅。E-mail：15815551932@139.com