他克莫司治療類固醇抗性自身免疫性肝炎的臨床療效分析

黃志杰，許正鋸，曾翠萍

（中國人民解放軍第180醫院肝病中心，福建 泉州 362000）

自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)是一種免疫介導的慢性肝炎，高加索人種的發病率約為17/10萬[1]，國內發病率尚未有大規模的統計，但就文獻報道與臨床實踐來看，國內發病率比歐美要低很多[1-2]。在我國，AIH多見于中老年女性，以血清轉氨酶升高、循環中存在自身抗體、高γ-球蛋白血癥、肝組織學特征學改變(界面性肝炎、匯管區淋巴漿細胞浸潤和玫瑰花結樣變)以及對免疫抑制治療應答為特點[2]。目前的標準療法是潑尼松聯合硫唑嘌呤[1-8]，但是國外文獻報道有15%～20%的患者對此療法不能耐受或應答不完全[1,4-7,9]。而對此類患者的治療尚無公認的標準可依[2,3,5-9]。

他克莫司是高度親脂的大環內酯類抗生素，與環孢霉素具有相同的靶點。國外已有少量報道提示了它在治療高加索人種AIH患者(包括類固醇抗性AIH患者)時的療效[10-14]，但國內尚無相關研究和報道。本文旨在通過分析我院使用他克莫司治療類固醇抗性AIH患者的臨床資料，對其安全性和有效性進行評估。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2007年1月至2012年12月間12例于我科使用他克莫司治療的類固醇抗性AIH病例。

1.2 納入標準 (1)根據1999年國際自身免疫性肝炎組織(IAIHG)制定的指南[15]，所有患者均確診為AIH；(2)均具有潑尼松聯合硫唑嘌呤的治療史，但應用此方案治療至少6個月后，仍出現2次以上的轉氨酶異常升高；(3)均因為對潑尼松不耐受而減少藥物使用量或停藥，導致應答不完全。所有患者在使用類固醇治療時，潑尼松的起始劑量為30 mg/d，4周內逐漸減量至10 mg/d時仍不耐受，隨后根據臨床和生物化學反應對劑量作出調整，在達到最高耐受劑量或停藥時出現病情反復。

1.3 排除標準 (1)合并其他免疫性疾病(類風濕關節炎、橋本病、干燥綜合征等)；(2)合并肝硬化失代償；(3)合并病毒性肝炎、藥物性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病等；(4)有除類固醇和硫唑嘌呤以外藥物治療史者；(5)伴有明顯心、肺、腎、內分泌及血液系統疾病。

1.4 治療方法 他克莫司的起始劑量為1 mg/d，根據治療反應隨時調整劑量，并維持他克莫司的血藥濃度在3.0 ng/ml(±0.5 ng/ml)，上限為5.0 ng/ml。

1.5 觀察項目 所有患者在接受他克莫司治療前均接受肝臟活檢(評估肝纖維化和肝炎活動情況)及相關實驗室檢測[包括血清轉氨酶、總膽紅素(TBil)、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白、肌酐、電解質、他克莫司血藥濃度等]。在治療開始后實驗室檢測項目每個月執行1次。在患者出現他克莫司不良反應的征兆或癥狀時，即刻檢測上述實驗室項目并記錄不良反應類型。

1.6 療效判定 (1)緩解：癥狀消失，血清轉氨酶、總膽紅素和IgG恢復正常水平，肝組織學復?；蛱幱诜腔顒有愿斡不癄顟B；(2)應答不完全：經過2～3年治療，考慮存在治療相關并發癥的同時，臨床表現、實驗室指標和肝組織學亦無或僅輕微改善；(3)治療失?。嚎紤]存在治療相關并發癥的同時，臨床表現、實驗室指標和組織學仍進一步惡化；黃疸、腹水或肝性腦病等進行性升高[15]。

1.7 統計學方法 所有資料統計、分析采用SPSS19.0軟件完成，治療前后的計量資料比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 12例患者中8例為女性，4例為男性，年齡為44～63歲，平均(55.3±7.6)歲?；颊逜IH病程1～8年，平均(2.1±1.4)年。在接受他克莫司治療前和隨訪結束時的實驗室檢測結果見表1，肝組織病理結果見圖1、圖2。

圖1 治療前后肝纖維化評分變化(t=2.369，P＜0.05)

圖2 治療前后肝炎活動性的變化(t=4.869，P＜0.01)

表1 治療前后ALT、AST、TBil、IgG的變化(±s)

表1 治療前后ALT、AST、TBil、IgG的變化(±s)

注：a表示治療前后P值均＜0.01。

時間治療前治療后t值A L T(I U/L)1 7 2.9±4 1.2 6 4.8±2 1.5 7.8 7 3 a A S T(I U/L)1 3 1.8±3 1.3 5 2.1±1 4.2 6.2 6 4 a T B i l(m m o l/L)7 1.2±1 1.4 2 4.3±1 1.3 5.9 4 2 a I g G(m g/d L)1 9 0 1±1 8 6 1 5 9 3±2 9 1 1 0.5 1 0 a

2.2 治療結果 所有患者的平均治療時間為(25.1±9.3)個月，治療或隨訪結束時，他克莫司的平均血藥濃度在(3.3±0.2)ng/ml。10例(83.33%)患者達到臨床緩解；2例(16.67%)患者應答不完全，無患者發生治療失敗。

2.3 不良反應及并發癥 7例患者出現輕度頭痛或腹痛，但通過調整劑量或其他藥物治療可緩解。1例患者在調整劑量時出現惡心、嘔吐。1例患者主訴出現脫發，但由于缺乏治療前后的客觀比對，未能證實。

3 討論

自身免疫性肝炎(AIH)患者如果不接受治療，將具有極其嚴重的自然病程和極高的死亡率[1-2]。類固醇聯合硫唑嘌呤是目前國內外公認的一線治療方案，雖然成功的治療可以阻止AIH的肝硬化或肝功能失代償的進程，無需肝移植便能挽救患者的生命，但由于長期使用類固醇激素，不良反應甚多，治愈或緩解病情的代價是患者生存質量的極大下降[1,4]。因此，極有必要選擇副作用更小的藥物替代類固醇，在維持或提高療效的同時，保障患者的生存質量。免疫抑制劑便是類固醇的良好替代品。其研究與應用隨著器官移植技術的成熟與完善，而得到飛速發展。臨床上，通過適當的監控血藥濃度，已能在不降低藥物療效的同時，避免絕大多數藥物不良反應的發生。他克莫司即為此類藥物之一[1,3,5,9]。

1995年，Van Thiel等[14]首次報道了應用他克莫司治療AIH的臨床經驗，在他們的研究中，21例患者接受了他克莫司治療，起始劑量為0.075 mg/kg，口服2次/d，每2周調整一次劑量，目標血藥濃度為0.6～1.0 ng/ml，在治療(3.0±0.5)周后達到靶劑量，研究結束時，75%的患者的肝轉移酶得到了改善，所有患者均能耐受該藥物劑量，并未出現嚴重副作用。初步顯示了他克莫司治療AIH的潛力[14]。隨后又有幾個國外的研究組對該領域進行了系列病例的臨床報道[10-13]。Larsen等[12]對9例類固醇抗性AIH患者施行他克莫司治療，在治療18個月(12～37個月)后，血藥濃度維持在6 ng/ml以下，所有患者的轉氨酶水平、肝纖維化程度均得到改善，其病理檢查見大部分患者的肝炎特征也得到改善，并且所有患者均能耐受治療而無嚴重并發癥；Tannous等[11]則對13例AIH患者使用了他克莫司治療，劑量為2～6 mg/d，維持血藥濃度6.0 ng/ml，在治療1～65個月后，12例患者的轉氨酶恢復正常，1例患者在治療4周后出現尿毒癥退出治療，顯示了他克莫司治療AIH的極佳有效性及較好的安全性?？紤]國人到與歐美人的體質差異，我們選擇了較低劑量的治療方案，維持血藥濃度0.5 ng/ml，取得了良好的治療效果。

我們的研究證實，在謹慎監測血藥濃度的情況下，使用低劑量的他克莫司治療國人類固醇抗性AIH時，能有效緩解臨床癥狀，恢復轉氨酶正常水平，且能較大程度地改善肝纖維化及肝炎活動程度，有效率超過80%。同時，所有患者均未出現腎損害、高血壓、糖尿病等嚴重并發癥，但不能避免輕微或可使用其他藥物控制的不良反應。不過，與長期使用類固醇相比，他克莫司在改善患者生存質量方面還是具有絕對優勢。

近年來，美國肝病學會(AASLD)[6-7]、英國胃腸病學會(BSG)[8]以及我國的中華醫學會風濕病學分會[2]的指南均已將他克莫司列入類固醇治療失敗的AIH患者的推薦用藥，但由于缺乏足夠的臨床證據，對其個體治療方案、藥物劑量、聯合療法的選擇和對輕型患者的治療是否完全適用，仍存在諸多疑問。本研究雖然顯示了他克莫司較類固醇在治療AIH時的一些優勢，但由于病例數量有限，且為回顧性的病例分析，不能準確推斷藥物的最佳應用方案，其遠期療效和后果也未能詳細觀察記錄，因此也不能完全回答上述疑問。

總之，他克莫司治療國人類固醇抗性AIH患者安全有效，但其具體應用劑量和適用范圍，以及能否替代類固醇作為一線用藥等，仍需進一步的研究，尤其是大型的隨機雙盲臨床實驗以明確和證實。

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