長春瑞濱聯合順鉑治療蒽環類和紫杉類耐藥晚期乳腺癌的臨床觀察

黃琰菁，陳俊民

(海南省人民醫院腫瘤內科，海南 海口 570311)

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的6%～11%，臨床上主要采取手術、聯合化療及放射治療等綜合治療[1]。約有50%的乳腺癌患者經手術治療可治愈，其余患者在治療后5年內發生復發或轉移而導致治療失敗，甚至最終導致患者死亡[2]。含蒽環類或紫杉類藥物的化療方案仍是目前公認治療最有效的方案，復發或轉移性乳腺癌患者多在術后輔助化療或一線治療中使用過上述方案并可能產生耐藥性。目前復發或轉移性乳腺癌尚無標準治療方案，本文采用長春瑞濱聯合順鉑(NP)治療蒽環類和紫杉類藥物化療后失敗的轉移性晚期乳腺癌43例，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 入選標準 經手術切除或穿刺活檢病理組織學確診的乳腺癌；接受過≥2個周期蒽環類、紫杉類藥物化療后疾病進展；有客觀可評價病灶；體力狀況ECOG評分≤2分；預計生存期＞3個月；入組前1個月內未行化療或放療；血常規、肝腎功能及心電圖基本正常，無化療禁忌證。

1.2 臨床資料 納入2008年1月至2012年12月期間海南省人民醫院收治的晚期乳腺癌患者共43例。均為女性，年齡35～63歲，平均(47.3±8.2)歲。絕經前14例，絕經后29例。其中，浸潤性導管癌32例，浸潤性小葉癌6例，黏液腺癌3例，髓樣癌和乳頭狀癌各1例。復發轉移部位：骨轉移19例(均合并內臟轉移)，肺臟轉移18例，肝臟轉移15例，淋巴結轉移9例，軟組織轉移5例，腦轉移3例(均合并腦外轉移)，胸膜轉移2例。單個或多個轉移部位患者分別為11例和32例。雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性者35例，ER、PR均陰性者8例。Her-2(免疫組化法)陰性或弱陽性(1+)者19例，陽性或強陽性(2+或3+)者24例。均獲得患者知情同意。

1.3 治療方法 長春瑞濱(商品名：蓋諾)25 mg/m2加入生理鹽水100 ml中，快速靜脈滴注，化療第1天和第8天；順鉑20～25 mg/m2，化療第1天至第3天，加入生理鹽水250 ml中，靜脈滴注；每21 d為一個周期。長春瑞濱靜脈滴注前后給予地塞米松5 mg靜脈滴注，并用生理鹽水快速沖管。化療前及化療期間予5-羥色胺3受體拮抗劑止吐治療。

1.4 療效評價 每2個周期化療后行全面檢查評價療效。按實體瘤療效評價標準(RECIST)評價療效，分為完全緩解CR(所有目標病灶消失)、部分緩解PR(基線病灶最大徑之和至少減少30%)、病變進展PD(基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶)及病變穩定SD(基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD)。總緩解率(OR)=CR+PR。

1.5 不良反應 治療前后復查血常規、肝腎功能及心電圖檢查。不良反應根據美國國立癌癥研究院(NCI)抗癌藥物毒副反應分級標準評價。

1.6 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件對數據進行處理。計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 全部43例患者接受了2～6個周期化療，中位化療周期3個周期，共完成148個周期化療，均可評價療效。其中CR 3例(7.0%)，PR 18例(41.9%)，SD 16例(37.2%)，PD 6例(14.0%)，總緩解率為48.8%，腫瘤控制率為86.0%。NP方案療效與各臨床特征的關系見表1。結果顯示，NP方案療效與年齡、月經狀況、體力狀況、轉移部位、激素受體及Her-2均無關(P＞0.05)。值得注意的是，僅有淋巴結或軟組織轉移的晚期乳腺癌NP方案治療療效較好，總有效率達71.4%，高于合并內臟轉移的乳腺癌。

表1 NP方案療效與臨床特征的關系

2.2 不良反應 NP方案的不良反應主要為胃腸道反應及骨髓抑制。惡心、嘔吐發生率為74.4%，腹瀉發生率為7.0%；白細胞減少發生率為79.1%，貧血發生率為37.2%，血小板減少發生率為23.3%；肝功能損害發生率為39.5%；腎功能損害發生率為32.6%；口腔炎發生率為25.6%；外周神經炎發生率為27.9%(見表2)。主要為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應，Ⅲ級以上毒性反應較少見。因所有患者均在化療前行深靜脈置管術，故未觀察到靜脈炎發生。

表2 NP方案的不良反應[例(%)]

3 討論

含蒽環類或紫杉類藥物的化療方案仍是目前公認療效較好的方案，常應用于乳腺癌的新輔助化療、輔助化療及姑息化療等。但在治療中有20%～30%的患者會對蒽環類或紫杉類藥物出現耐藥性[3]，而蒽環類和紫杉類藥物治療后失敗的晚期乳腺癌患者再化療有效率為33.0%～38.3%[4]。在姑息解救方案中應選擇與上述兩類藥物無交叉耐藥并且有效的方案。隨著對乳腺癌化療研究的進展，長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、順鉑及分子靶向藥物等逐步應用于乳腺癌化療[5]。

長春瑞濱是新型半合成的長春堿類藥物，屬于細胞周期特異性藥物，通過阻滯微管聚合和誘導微管解聚，使腫瘤細胞停滯于有絲分裂中期從而阻止腫瘤增殖[6]。順鉑為細胞周期非特異性藥物，有類似烷化劑的作用，能與DNA單鏈或雙鏈產生交聯從而抑制DNA復制和轉錄。長春瑞濱和順鉑二者作用機制不同、副反應不重疊，均與蒽環類或紫杉類藥物無交叉耐藥[2,7]。長春瑞濱每周給藥方案單藥治療乳腺癌的有效率為35%～50%[8]，順鉑單藥一線治療轉移性乳腺癌的有效率為50%，但對于復治患者有效率小于10%[9]。兩藥聯合治療的療效高于單藥治療，并且順鉑與其他化療藥物聯合使用可克服腫瘤對其產生耐藥性[2]。

本研究采用NP方案治療43例蒽環類和紫杉類藥物治療后失敗的晚期乳腺癌患者，CR 3例(6.9%)，PR 18例(41.9%)，SD 16例(37.2%)，PD 6例(14.0%)，總緩解率為48.8%，腫瘤控制率為86.0%，顯示出NP方案對耐藥晚期乳腺癌有較好的療效。影響化療療效的相關因素分析顯示，ER或PR陽性患者療效優于激素受體陰性患者(54.3%vs 25%，P＞0.05)，而Her-2高表達的患者緩解率稍低于Her-2低表達或不表達的患者(45.8%vs 52.6%，P＞0.05)。僅有淋巴結或軟組織轉移患者的緩解率較有內臟轉移患者更好，分別為71.4%、44.4%(P＞0.05)，說明內臟轉移患者療效差、預后差。而年齡、月經狀況、體力狀況均與療效無相關性(P＞0.05)。

NP方案的主要不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應、外周神經炎及靜脈炎等。本研究中骨髓抑制的發生率較高。其中白細胞減少發生率為79.1%(Ⅲ～Ⅳ級發生率為27.9%)，血小板減少發生率為23.3%(Ⅲ～Ⅳ級發生率為4.7%)，貧血發生率為37.2%。經粒細胞集落刺激因子、白細胞介素-11及營養支持治療后均恢復正常，極少數重度骨髓抑制的患者化療周期延長至28 d。胃腸道反應較常見，發生率為81.4%，Ⅲ級以上惡心、嘔吐的發生率為20.9%。經相應的對癥支持治療后癥狀可緩解，不影響化療的進行。其他的不良反應有肝功能損害(39.5%)、腎功能損害(32.6%)、口腔炎(25.6%)及外周神經炎(27.9%)，均為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應，經治療可恢復正常或停藥后逐漸緩解，不影響治療療程。因化療前已行深靜脈置管，故避免了靜脈炎的發生。

綜上所述，NP方案治療蒽環類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌有較好的緩解率，毒副反應可以耐受，可推薦作為晚期乳腺癌的解救方案。

[1]江澤飛,宋三泰.紫杉醇在乳腺癌化療臨床應用的新進展[J].中國癌癥雜志,2003,13(4)：289-292.

[2]王利平,秦 玲,黃朝剛,等.吉西他濱聯合順鉑治療耐藥晚期乳腺癌42例療效觀察[J].海南醫學,2011,22(5)：33-35.

[3]左 麗,徐迎春,陶 莉,等.長春瑞濱聯合希羅達治療蒽環類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌臨床分析[J].中國腫瘤臨床,2012,39(19)：1443-1445.

[4] Yardley DA.Activity of ixabepilone in patients with metastatic breast cancer with primary resistance to taxanes[J].Clin Breast Cancer,2008,8(6)：487-492.

[5] Mauri D,Polyzos NP,Salanti G,et al.Multiple-treatments meta-analysis of chemotherapy and targeted therapies in advancer breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2008,100(24)：1780-1791.

[6] Capasso A.Vinorelbine in cancer therapy[J].Curr Drug Targets,2012,13(8)：1065-1071.

[7]唐 黎,申 劍,武明花,等.卡培他濱聯合長春瑞濱治療復發轉移性乳腺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(1)：67-69.

[8]Lewis R,Bagnall AM,King S,et al.The clinical effectiveness and cost-effectiveness of vinorelbine for breast cancer：a systematic review and economic evaluation[J].Health Technol Assess,2002,6(14)：1-269.

[9]張俊凱,潘佩玲,彭杰文,等.國產吉西他濱聯合順鉑在轉移性乳腺癌化療的臨床研究[J].海南醫學,2006,17(4)：23-24.