烏體林斯聯合正規抗結核治療初治菌陽肺結核的療效及對免疫功能的影響

劉曉燕 張正斌 王堅杰 田 丹

1.武漢市蔡甸區人民醫院感染科，湖北 武漢 430100；2.武漢市結核病防治所，湖北 武漢 430030

肺結核一直是全球性的健康問題，據統計，我國目前肺結核患者約為450萬，其中耐藥肺結核患者占10%左右，每年新發病例約為145萬，且近年來其發病率有所回升，給我國肺結核的防治提出了新的挑戰[1-2]。肺結核患者普遍存在免疫功能低下，且細胞免疫功能失衡與肺結核的發生密切相關。研究認為，Th1/Th2細胞應答平衡對肺結核的預防、控制起著決定性作用[3]。本研究對初治菌陽肺結核患者采用免疫調節劑聯合正規抗結核治療，旨在探討該方案的臨床療效及對免疫功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月～2012年10月于武漢市蔡甸區人民醫院（以下簡稱“我院”）門診及住院的初治痰涂片和培養陽性肺結核患者，共108例。入組標準：①均符合中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》中的診斷標準[4]；②均未接受過正規抗結核治療，近6個月未使用過免疫調節劑；③排除其他免疫性疾病、嚴重心肺功能障礙者。將108例患者隨機分為治療組、對照組，每組各54例。治療組男 22 例，女 32 例；年齡 25～74 歲，平均（44.6±5.2）歲；繼發性肺結核26例，血行播散型28例。對照組男25例，女29例；年齡 27～75 歲，平均（46.3±6.3）歲；繼發性肺結核 32 例，血行播散型22例。兩組患者在性別、年齡、分型等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會通過，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用2HRZE/4HR標準化療方案正規治療，治療期間全療程常規護肝治療。H：異煙肼（廣東遠大藥業有限公司，批號：國藥準字 H44023691），Z：吡嗪酰胺（上海五洲藥業股份有限公司，批號：國藥準字 H31020105），E：乙胺丁醇（廣東遠大藥業有限公司，批號：國藥準字H44022588），R：利福平（湖北仁悅藥業有限公司，批號：國藥準字H42021721）。藥物劑量及用法：H 0.3 g口服，1 次/d，Z 1.5 g口服，1 次/d，E 0.75 g口服，1 次/d，R 0.45～0.60 g加入 5%的葡萄糖200 mL靜脈滴注。治療組在此基礎上加用烏體林斯（草分枝桿菌F.U.36注射液，成都金星健康藥業有限公司，批號：國藥準字 S20040070）每周 1 次，每次 1 支（1.72 μg），用滅菌注射用水1 mL溶解后，在臀部輪換行深部肌內注射，并密切觀察局部有無過敏及不良反應。兩組的療程均為2個月。

1.3 評價指標

1.3.1 療效標準 參照《肺結核化學療法》中的相關療效判定標準[5]，臨床治愈：肺部病灶基本吸收，無活動性病灶；顯效：病灶吸收≥50%；好轉：病灶吸收＜50%；無效：病灶無明顯改變或病灶擴大。總有效率=（臨床治愈+顯效）/總例數×100%。

1.3.2 痰菌檢查 分別于治療1個月末、2個月末進行痰抗酸菌涂片，記錄兩組痰菌轉陰情況。

1.3.3 免疫指標評價 治療前后，分別于清晨6:00～8:00抽取空腹靜脈血6 mL于肝素抗凝管中，低溫2500 r/min，離心15 min，分離血清置于-20℃保存。采用流式細胞檢測儀檢測 CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+數量，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）水平，均嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 統計學方法

采用SAS 8.2軟件包進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組的總有效率為88.9%，顯著高于對照組（74.1%），差異有統計學意義（χ2=3.93，P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組痰菌轉陰情況比較

治療1個月末，兩組痰菌轉陰率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2個月末，治療組痰菌轉陰率為83.3%，顯著高于對照組（64.8%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組痰菌轉陰情況比較

2.3 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化比較

治療前，兩組患者外周血T淋巴細胞亞群比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05）；治療 2 個月后，兩組 CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均有所改善。與對照組比較，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，CD8+明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后IFN-γ、IL-10水平變化比較

治療前，兩組患者IFN-γ、IL-10水平比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05）；治療后，兩組的 IFN-γ、IL-10 水平均明顯改善（P＜0.05）。治療后，與對照組比較，治療組IFN-γ顯著上升，血清IL-10水平顯著下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

3 討論

目前學者普遍認為，肺結核是結核分枝桿菌感染所致免疫應答功能紊亂的一種免疫疾病，以T淋巴細胞介導的細胞免疫抑制為主，且其抑制程度與肺結核病情的嚴重程度密切相關[6-7]。由于肺結核早期治療極為關鍵，初治菌陽肺結核患者通常采用2個月強化期的標準治療。因此，肺結核患者在接受正規抗結核治療的同時，聯合一種可增強機體細胞免疫功能，實現T細胞對分枝桿菌共同抗原應答的保護性免疫機制的免疫調節劑，有可能提高化療效果。

烏體林斯又稱滅活草分枝桿菌，是輔助治療結核的多功能免疫調節劑，其可通過激活T細胞、釋放淋巴因子、促進巨噬細胞增殖與活化等途徑發揮增強免疫力和抗結核病的作用。臨床上應用較多的是烏體林斯注射劑，其安全性好，易于保存，雖然存在低熱、局部紅腫、硬結等不良反應，但均較為輕微，且停藥或對癥治療即可好轉，可作為初治菌陽肺結核輔助治療的一種理想的選擇[8]。本研究結果顯示，初治菌陽患者在經抗結核和免疫調節劑治療2個月后，治療組的總有效率和痰菌轉陰率為88.9%和83.3%，顯著高于對照組（74.1%、64.8%）（P＜0.05），與耐多藥、復治肺結核效果一致[9-10]，說明該聯合治療方案的臨床療效優于標準抗癆方案，可改善患者的癥狀，激活機體修復功能，促進病灶的吸收，加快痰菌陰轉速度。

表3 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化比較（）

表3 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化比較（）

注：與本組治療前比較，▲P＜0.05

組別 例數 CD3+治療前 治療后CD4+治療前 治療后CD8+治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后治療組對照組t值 P值54540.53±0.060.55±0.070.86＞0.050.69±0.04▲0.59±0.06▲5.07＜0.050.41±0.080.38±0.050.94＞0.050.49±0.05▲0.41±0.06▲4.68＜0.050.32±0.050.33±0.040.88＞0.050.22±0.03▲0.29±0.075.43＜0.051.24±0.051.28±0.080.97＞0.051.64±0.25▲1.43±0.12▲5.56＜0.05

表4 兩組患者治療前后干擾素-γ和白介素-10水平的變化比較（ng/L，）

表4 兩組患者治療前后干擾素-γ和白介素-10水平的變化比較（ng/L，）

注：與本組治療前比較，▲P＜0.05

組別 例數 干擾素-γ治療前 治療后白介素-10治療前 治療后治療組對照組t值P值54544.84±0.294.78±0.340.99＞0.057.39±0.11▲6.38±0.27▲25.46＜0.050.61±0.160.67±0.120.76＞0.050.43±0.06▲0.57±0.10▲19.63＜0.05

研究認為，T淋巴細胞可通過CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等亞群細胞實現對機體的免疫調節作用，其中IFN-γ是由Th1細胞分泌分泌的抗結核因子，而IL-10是Th2型細胞因子，主要參與體液免疫，并對Th1型反應產生拮抗作用[11-13]。本研究結果還發現，治療2個月后，兩組CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+均有所改善， 但與對照組比較，治療組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，CD8+明顯降低（P＜0.05）。治療組IFN-γ顯著上升，血清IL-10水平顯著下降（P＜0.05）。由此可見，上述因子均參與了肺結核免疫發病的過程，而其表達失調是導致病情發生、發展的重要環節。同時也說明烏體林斯可增強機體的體液免疫及細胞免疫，提高患者免疫力，具有一定的保護性免疫調節作用[14-15]。

綜上所述，在正規抗結核的基礎上聯合烏體林斯治療初治菌陽肺結核安全有效，初治菌陽陰轉率高，病灶吸收快，且可提高患者機體免疫水平，可考慮作為初治菌陽肺結核的理想治療方案。但對于該聯合用藥方案的遠期療效尚需進行大樣本、隨機、多中心的對照研究進一步證實。

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