乙肝肝硬化的突變演化研究

孔 平，嚴廣樂

1.上海醫療器械高等?？茖W校 基礎部，上海 200093

2.上海理工大學 管理學院，上海 200093

乙肝肝硬化的突變演化研究

孔 平1，嚴廣樂2

1.上海醫療器械高等?？茖W校 基礎部，上海 200093

2.上海理工大學 管理學院，上海 200093

1 引言

乙肝肝硬化是一種常見的由乙肝引起的肝臟慢性、進行性、彌漫性病變，在我國是一種較為常見的具有極大危害性的慢性疾病，長期以來我國一直把慢性肝病的防治列為國家科技攻關計劃[1]。

大量臨床研究發現，肝炎后肝硬化的發展和變化具有明顯的復雜系統突變的演化特征，其診療是一個典型的復雜系統問題，主要表現為以下特征：（1）乙肝肝硬化不是一因一果簡單的病理問題，而是一個復雜的因果網絡系統。（2）肝炎后肝硬化是一個動態變化的發病過程，具有階段性地從量變到質變的演化特征。（3）從縱向來看，乙型肝炎及其肝炎后肝硬化從分子、細胞、組織、器官以及整體等又會呈現出一定的層次性，低層次的特性之和一般并不等同于高層次的特性，通常還會涌現出一些新的特性出來[2]。

事實上在國外，已有突變理論被應用于生物和醫學中的案例研究。1979年美國一位醫生E.J.Seif在研究甲狀腺治療時，利用突變理論分析甲狀腺激素亢進的突變現象[3]；1984年，英國的G Uddenberg采用突變理論對兒童多動癥（Minimal Brain Dysfunction，MBD）進行了描述和預測，并提出了治療建議[4]；1990年，美國的Michael A.B.Deakin提出了采用突變理論描述厭食癥的特征，并提出催眠法治療方案[5]。1976年，Dent等用突變模型解決了“捕食者-被捕食者”種群的生態學問題[6]。2001年，Stephen J.和Guastello在非線性動力心理學的論著中，用突變理論的一些模型對心理學上一些問題進行了研究[7]。同年，D.G.Byrne等，利用尖點突變模型對吸煙和相應的禁煙問題進行了研究[8]。而國內目前還沒有相關的研究報道。

在前期的研究中提出了基于CT影像識別的肝炎后肝硬化演化研究方法[9]，以及基于多重分形的肝臟CT影像邊緣粗糙度的表征方法[10]。在此基礎上本文以乙肝肝硬化的免疫反應突變模型為基礎[11]，根據乙肝肝硬化的演變過程中病毒與免疫系統的特點和規律，建立了一種基于突變理論的乙型肝炎肝硬化演變模型，并通過臨床數據對模型進行了擬合和驗證。

2 乙肝肝硬化的免疫學機理

大量臨床觀察表明，慢性乙肝的肝細胞在溶解、破壞的過程中，可以產生各種不同的免疫調節因子，一方面它們可以使肝臟的免疫反應減輕和局限化，使得肝臟不至于被進一步地損傷；但另一方面代謝異常的免疫調節因子，又能夠使得抑制毒T細胞的活力降低，從而使細胞毒T細胞和ADCC作用增加，并促成自身免疫反應，造成肝內外病變，使疾病遷延不愈。所以，人體感染病毒后，病毒是否會在體內持續復制、肝損害是否發生及它的類型，并不是單純由病毒本身所決定的，而是由病毒、宿主及其互相作用的復雜系統所決定[11]。

3 乙肝肝硬化的突變模型

3.1 突變理論

突變理論是Thom以奇點理論，穩定性理論等數學理論為基礎的用于研究不連續變化現象的理論[6]。突變理論不只是考慮單一參數的變化，而是考慮多個參數變化時平衡點附近分叉情況的全面圖像，特別是其中出現的突然變化?；谝腋胃斡不拿庖邔W機理，認為可以用復雜系統尖點型突變理論進行描述：乙肝肝硬化是一個由量變到質變的突變過程，而其演變過程大致可分為兩個階段：量變階段（即慢性乙肝階段）和質變階段（即肝纖維化，或肝硬化初期階段）。其模型如圖1所示，對于慢性乙肝階段的特征是：如果免疫系統良好的話，抗原與抗體在人體內維持平衡，病情始終保持為慢性乙肝，不轉化為肝硬化，如圖1中的循環a。對于乙肝肝硬化階段的特征表現為：人體免疫系統失衡，人體對侵入的病毒發生免疫反應，出現肝臟病變。這一階段又可分為乙肝肝硬化的初期（肝纖維化階段）和后期（肝硬變階段），在肝纖維化階段（圖1中的循環b），現代研究已經證明如果治療措施恰當，完全可以通過及時治療可恢復慢性乙肝階段，但由于病毒無法徹底清除，因此這一階段的病情表現為乙肝肝纖維化和慢性乙肝間的反復。在后期（圖1中的循環c），由于在演變過程中存在病情持續或反復活動，導致疤痕組織就不斷增多，日積月累，破壞了肝臟的正常結構，改變了肝臟的形態，并使肝臟質地變硬。因此，用突變理論來研究乙肝肝硬化的演化過程是非常適合的。

圖1 乙肝肝硬化的突變模型

3.2 模型的狀態變量和控制變量

乙肝肝硬化突變演化模型有1個狀態變量和2個控制變量。

肝臟的CT影像是判斷乙肝肝硬化演變程度的重要手段之一，其CT影像特點是：右肝體積縮小，左肝外葉增大，肝外緣呈波浪狀及小結節狀突出。脾大，胃冠狀靜脈曲張，腹水形成。肝體積縮小，肝裂增寬。肝內布滿0.6～1.0 cm大小的再生結節，邊緣呈小結節狀凹凸不整[12]。因此，肝臟邊緣的粗糙度可以表示乙肝肝硬化的發展程度，并作為圖1所示的尖點型突變模型的狀態變量x，粗糙度的計算方法可參考之前的研究結果“基于多重分形的肝臟邊緣粗糙度分析”[10]。

由乙肝肝硬化的免疫學模型，乙肝肝硬化的發展由抗體（免疫細胞）和抗原（乙肝病毒）濃度控制，因此，可以選擇抗原和抗體作為圖1所示的尖點型突變模型的控制變量，其中抗原作為主控變量p，抗體作為次控變量q。

3.3 基于突變理論的乙肝肝硬化模型

以肝臟表面粗糙度為狀態變量的乙肝肝硬化尖點型突變模型如下：

其中粗糙度D作為系統狀態變量d，α為系統待定參數?？乖瓭舛萷和抗體濃度q，分別作為系統主控變量和次控變量，β和γ為系統待定參數。

根據馬克斯韋爾（Maxwell）約定對模型進行坐標變換。將標準方程O(x，a，b)的坐標旋轉，并平移到新的坐標系W(d，p，q)，如圖2所示，其變換滿足下面的方程組：

式中，x0，y0，z0為原點O(x，a，b)至W(d，p，q)點的三維平移量，mij(i=1，2，3;j=1，2，3)為原坐標對新坐標的方向余弦，坐標變換的附加條件為：

其中δij為Kronecker符號，當i=j時，δij=1，否則δij=0。令d軸為曲面內某一直線，x軸與d軸平行，則p、q軸平行于平面aob，經計算得轉軸系數矩陣為：

圖2 尖點突變模型平衡曲面與分叉集曲線

其中θ為旋轉角度，同時考慮旋轉與平移時的坐標變換公式為：

4 臨床實證

4.1 研究對象

根據實際數據，跟蹤了自2006年1月至2006年6月期間診斷為輕度慢性乙型肝炎患者56例，其中男31例，女25例，年齡34～79歲，平均年齡55.9歲，并收集上述對象自2006年7月至2010年7月的肝功能化驗數據和CT平掃影像。根據2000年9月西安全國肝病學術會議由中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會、肝病學分會聯合修訂的肝炎后肝硬化診斷標準[13]截至2010年7月，上述患者確診為慢性乙肝21例（其中輕度9例，中度12例），肝纖維化26例，肝硬化初期患者9例。

4.2 臨床數據

（1）肝臟邊緣粗糙度

根據2009年12月的診斷結果，將上述病人2006年7月至2010年7月的數據分為慢性乙肝、肝纖維化和肝硬化三組，每組病例的肝臟邊緣粗糙度均值和方差如表1。

表1 肝臟邊緣粗糙度計算值

（2）抗原和抗體濃度

每組病例的肝功能化驗數據中乙肝病毒抗原（HbsAg，濃度單位：105cop/ml）和抗體（抗-HBs，濃度單位：mlu/ml）濃度均值和變化曲線如表2。

表2 抗原和抗體濃度均值

4.3 數據擬合

根據式（6）的乙肝肝硬化演化突變模型，其中 x0、a0、 b0、θ、α、β、γ為待定參數，由于這里不需要旋轉坐標軸，令旋轉角度θ=0，式（6）變成：

根據2006至2010年的臨床數據，通過matlab采用最小二乘法對模型進行了擬合，結果如圖3所示。

圖3 擬合效果圖

根據擬合結果得到式（7）中的參數，從而得到乙肝肝硬化的演化突變模型為：

4.4 模型驗證

通過突變模型的分叉集曲線對2006-2009年的臨床數據進行驗證，式（8）的分叉集曲線和抗原、抗體數據散點圖如圖4所示。

圖4 抗原、抗體濃度數據散點圖和分叉集曲線

從圖4的2006至2009年的抗原抗體濃度散點圖和分叉集曲線擬合圖可以看到：慢性乙肝病人的數據點基本都位于分叉集曲線左邊區域，肝纖維化病人的數據點基本都位于分叉集曲線內，肝硬化病人的數據點基本都位于分叉集曲線右上方區域。這一結果驗證了本論文提出模型的有效性。但是圖中也有少數數據點沒有位于模型計算的區域邊緣上或有部分偏離，這可能是由于本項目收集的數據量還不夠，導致模型的參數估計存在偏差。

5 結束語

本文從復雜系統科學視角出發研究了肝炎肝硬化的演化發展，提出了肝炎肝硬化演化的突變理論，利用肝臟CT影像邊緣粗糙度作為模型狀態變量，利用乙肝肝硬化免疫模型中的抗原和抗體作為模型控制變量，根據臨床數據對模型參數進行了擬合，最后通過歷史臨床數據驗證了模型的有效性。

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[2]嚴廣樂，蘇式兵.系統科學視角下中醫藥干預慢性疾病的研究思路[J].中醫藥現代化，2007，9（1）：90-93.

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KONG Ping1,YAN Guangle2

1.Foundation Department,Shanghai Medical Instrumentation College,Shanghai 200093,China
2.School of Management,University of Shanghai for Science and Technology,Shanghai 200093,China

In order to study the evolution of liver cirrhosis,which helps to develop a targeted treatment program,an evolution model of liver cirrhosis based on catastrophe theory is proposed.The role of the mechanism between antigen,antibody,and B cells of the immune model of hepatitis B virus,and its mutation characteristics are studied.The roughness Liver edge as the model state variables,antigen and antibody as the control variable model,the cusp-type catastrophe model is established.The model parameters are fitted according to the clinical data.The validity of the model is verified by the history of clinical data.

complex systems;catastrophe theory;hepatitis B;cirrhosis of liver

為了研究乙型肝炎肝硬化的演化規律，從而制定出有針對性的治療方案，提出了一種基于突變理論的乙型肝炎肝硬化演化模型。研究了乙肝病毒免疫模型中抗原、抗體、和B細胞作用機理，以及免疫模型中的突變特性。利用肝臟邊緣粗糙度作為模型狀態變量，抗原和抗體作為模型控制變量，建立了尖點型突變模型，并根據臨床數據對模型參數進行了擬合。通過歷史臨床數據驗證了模型的有效性。

復雜系統；突變理論；乙型肝炎；肝硬化

A

F224

10.3778/j.issn.1002-8331.1204-0246

KONG Ping,YAN Guangle.Study on catastrophe evolution of liver cirrhosis.Computer Engineering and Applications, 2013,49（23）：235-238.

國家“十一五”科技支撐項目（No.2006BAI08B02-6）。

基金項目：孔平（1979—），女，博士，講師，研究領域為應用數學、復雜系統理論與應用、信號與信息處理；嚴廣樂（1957—），男，博士，教授，研究方向為復雜系統理論與應用。E-mail：kongp@smic.edu.cn

2012-04-16

2012-07-17

1002-8331（2013）23-0235-04

CNKI出版日期：2012-08-08 http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2127.TP.20120808.0938.011.html