基于合成高分子的納米藥物載體的研究進展

余麗麗,姚 琳,楊黎燕,楊 寬,李仲謹

(1.西安醫(yī)學院藥學院,陜西西安710021;2.陜西科技大學化學化工學院,陜西西安710021)

基于合成高分子的納米藥物載體的研究進展

余麗麗1,姚 琳1,楊黎燕1,楊 寬1,李仲謹2

(1.西安醫(yī)學院藥學院,陜西西安710021;2.陜西科技大學化學化工學院,陜西西安710021)

基于合成高分子的納米微粒由于其良好的生物相容性、生物可降解性和粘膜粘附性等特點成為藥物載體研究的熱點。根據構建納米藥物載體的高分子聚合物結構的差異,將其分為:基于兩親聚合物的納米微粒(膠團和囊泡)、脂質體、樹枝狀或超支化大分子、乳液聚合納米微粒,并對上述納米微粒作為藥物載體在近年來的研究進展進行了歸納和總結,展望了其在藥物緩釋體系中的廣闊應用前景。

高分子;納米載體;藥物控制釋放

高分子納米藥物載體(Polymer-based nanoparticle drug carriers,PNDC)是指通過乳液聚合、聚合物的自組裝或納米材料的修飾而獲得的一些能夠用于藥物、核酸或蛋白的包載和體內運輸的納米微粒。由于納米微粒(NPs)在體內具有EPR效應(Enhanced permeability and retention effect)[1,2],因此,關于高分子納米藥物載體用作靶向藥物載體的相關研究受到了廣泛的關注[3]。目前,常見的載體材料主要包括聚合物膠團和囊泡、納米脂質體[4]、樹枝狀大分子或超支化大分子、乳液聚合微粒[5]等。

作者對近年來各類PNDC的合成和應用研究進行綜述,并對其應用前景進行了展望。

1 膠團和囊泡

兩親聚合物或兩親多嵌段聚合物在合適的條件下能夠自組裝形成膠團(O/W)或囊泡(W/O/W)[6](圖1)。

圖1 兩親聚合物形成膠團或囊泡的示意圖Fig.1 Micelles or polymersomes derived from amphiphilic polymer

1.1 膠團和囊泡的形成

兩親聚合物具有表面活性,因此在水溶液中能夠自組裝形成各種類型的膠團和囊泡。常見的親水端有聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚(PEG)、聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚丙烯酰胺(PAM)等,而常見的疏水端有聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乳酸(PLA)、聚ε-己內酯(PCL)、聚苯乙烯(PS)、聚苯硫醚(PPS)等。

根據聚合物的結構差異,可將兩親聚合物分為: (1)線性雙嵌段共聚物,如Ghoroghchian等[7]通過開環(huán)聚合合成的PCL-b-PEG;(2)線性三嵌段共聚物,如Napoli等[8]合成了PEG-b-PPS-b-PEG,并驗證了其自組裝能力;(3)多嵌段共聚物或交聯(lián)聚合物等,如Yu等[9]合成了具有光敏感交聯(lián)結構的PEG-b-PMMA自組裝兩親聚合物。可見,PEG是藥物載體中最為常見的一種親水端,這是由于PEG具有較好的生物相容性和生物可降解性,同時PEG的存在可有效地促進細胞對膠團或囊泡的吞噬,有利于藥物載體的跨膜。此外, PEG還可抵抗蛋白吸收及細胞的粘附性,同時具有良好的變形性,這些性質均有利于延長載體在體內的循環(huán)時間,提高其體內運輸的穩(wěn)定性能。疏水端的選擇則多數為容易聚合且具有良好生物相容性的聚合物鏈段[]。

通常采用分散法制備膠團或囊泡:將過量的水(可有效地溶解PEG)加入到溶有聚合物和藥物的有機溶劑(如THF、DMSO、DMF)中,并通過減壓蒸餾、透析等方式將溶劑去除,進而獲得所需膠團。此外,為了有效地提高膠團的藥物包載性能和穩(wěn)定性,根據兩親聚合物的結構差異和藥物的性能差異,載體亦可通過其它方式獲得,如拉膜法[10]、藥物吸附法、W/O/W型雙乳法[11]等。

采用同樣的制備方式,以相同的聚合物在不同的聚合度下可分別獲得膠團和囊泡。以PEG為親水端的聚合物為例,載體的形成取決于PEG鏈段在聚合物中的質量比(fPEG)(以水為介質)。當fPEG較小時,易自組裝形成W/O/W型的囊泡,可用于水溶性藥物的包載;當fPEG大于35%時,載體為膠團(圓柱形或球形),此時則可用于脂溶性藥物的包載。

當然也存在例外,如Shen等[12]研究發(fā)現(xiàn),選用PEG-b-PAA作為兩親聚合物時形成囊泡所需的fPEG比正常的情況要低,當fPEG為13%～17%時,樣品較易形成囊泡,其它條件下均形成膠團。

1.2 膠團和囊泡作為PNDC的特征

關于膠團和囊泡作為PNDC的應用,近年來受到了越來越多的關注,這主要取決于該類載體的一些獨特的性能:(1)聚合物的可控性較強,可通過疏水端聚合度的有效控制來實現(xiàn)對載體透氣性、彈性和機械性能等指標的有效控制;(2)可通過聚合物分子量的控制提高其外膜的強度,從而有效地提高載體在體內的穩(wěn)定性能,進而提高其在病灶位置的定點釋放;(3)用于自組裝的聚合物多為合成類聚合物或半合成類聚合物,可通過聚合物的結構設計為藥物提供功能化載體[13];(4)膠團和囊泡具有較好藥物包載性能、良好水溶性[14]、低細胞毒性[15];(5)膠團和囊泡可有效地避免腎排斥,進而延長了其在體內的運輸時間,促進了藥物在腫瘤或其它靶點處的被動累積[16]。這些性質都決定了其在醫(yī)學、藥學和生物技術中的潛在優(yōu)勢。

1.3 膠團和囊泡在PNDC中的應用

(1)膠團的應用

膠團可用作脂溶性藥物或水溶性藥物的包載,研究最多的是PLA-b-PEG[17]和PEG-b-PMMA。紫杉醇(PTX)是該類膠團研究過程中較為常見的一種脂溶性藥物模型,將其包載至膠團(如PLA-b-PEG膠束)的疏水核心中可有效地改善其在水中的溶解性能。此外,近年來關于半合成類的新型兩親膠團的合成和應用研究也較為廣泛,如Paramonov等[18]將Ⅳ-辛基-O-硫酸鹽殼聚糖(NOSC)膠束用于PTX的包載運輸, PTX-NOSC膠束的載藥量和包封率分別達69.9%和 97.26%。

(2)囊泡的應用

囊泡可形成親水核心,因此多用于水溶性藥物的載負。囊泡的主要作用是防止藥物在體內的酶解,提高其跨膜性和實現(xiàn)藥物釋放的靶向性。如胰島素是一種蛋白類藥物,在體內輸送的過程中可被酶代謝,且對腸上皮細胞的跨膜性較差,導致口服胰島素不易吸收不利,為了有效實現(xiàn)胰島素口服,囊泡被引入胰島素的包載運輸研究中。Xiong等[19]制備了聚乳酸-聚醚-聚乳酸型胰島素囊泡,以糖尿病大鼠為動物模型研究其口服給藥,研究顯示,與胰島素溶液相比,囊泡型胰島素溶液具有較優(yōu)的降低血糖能力,4.5 h內血糖濃度從18.5 mmol·L-1降至5.3 mmol·L-1。

除了口服給藥體系外,囊泡研究主要集中于局部給藥體系和注射給藥體系。Ahmed等[20]制備了PEG-b-PLA囊泡,并將其用于局部給藥研究,結果表明該囊泡具有良好的細胞內出發(fā)釋放能力。

2 脂質體

脂質體(Liposome)是一種人工雙層脂質膜,脂質膜包圍形成囊狀結構,而囊狀結構為聚合物提供了包載空間[21]。囊狀結構是磷脂分子在水中通過疏水締合自組裝而成的,通常通過超聲或攪拌等方式破壞已形成的生物膜獲得,也可采用水合作用、反相蒸發(fā)法、冷凍干燥法、溶劑注入法等方式獲得[22]。根據脂質體含雙層脂質膜的差異性,可將其分為單室脂質體和多室脂質體(MIV)。單室脂質體根據粒徑的差異又分為單室小脂質體(SUV,0.02～0.08μm)、單室大脂質體(LUV,0.1～1μm),多室脂質體粒徑為1～5μm。

脂質體是進入臨床研究較多的一類PNDC,這是由于其具有的獨特性質:(1)雙層或多層結構。脂質體的膜為類脂雙分子膜,膜的層間和內核為水相,膜間為油相,因此,其在藥物的選擇性上優(yōu)于膠團和囊泡,既可用于脂溶性藥物(膜間)的包載又可用于水溶性藥物(層間或內核)的載負;(2)高生物相容性。脂質體的雙層膜多由生物膜制備,其與體內生物膜(如細胞膜)可融合,融合后可為負載的藥物提供作用位點,并將其送入細胞內;(3)結構可設計性。通過脂質體的結構設計,可獲得具有一定的環(huán)境刺激釋放性的載體(如p H敏感性載體、光敏感性載體和氧化還原敏感性載體等)[23],也可通過對脂質體的結構修飾,使其鍵合一些特殊的配體,通過配體與細胞表面受體之間的作用促進載體的細胞內吞[24],或幫助載體有效地識別靶點位置,實現(xiàn)藥物的靶向釋放;(4)粒徑和形態(tài)的可控性。可通過脂質體的粒徑控制使其成為巨噬細胞的內吞目標;(5)腫瘤細胞靶向性。脂質體對部分腫瘤細胞具有主動識別能力[25],這是由于正常血管壁有內皮細胞的保護,限制了血液中大粒子(載體)的滲出和進入,而在腫瘤組織處則缺乏這種保護,因此,病灶處的血管滲透性較高,有利于納米級別的脂質體在腫瘤組織處的累積,實現(xiàn)載體的被動靶向。目前,市售載抗癌藥物的脂質體有阿霉素(DOX)脂質體、喜樹堿脂質體和柔紅霉素(Daunoxome)脂質體等[26],此外還有一些脂質體藥物進入了臨床階段(表1)。

表1 臨床獲批藥物脂質體[26]Tab.1 List of clinically-approved liposomal drugs

3 樹枝狀或超支化大分子

樹枝狀或超支化大分子是通過有機合成法獲得的結構規(guī)整的大分子,形似樹枝,表面堆砌致密,內部具有樹枝狀分子撐起的空隙,一般分子尺度在納米級。樹枝狀或超支化大分子均具有較好的水溶性、單分散性和較優(yōu)的包載性能,同時可以通過結構的設計和修飾在分子末端引入功能基,進而改善該類載體的各項性能。

根據載藥形式的不同可將樹枝狀或超支化載體分為3種[27]:(1)共價鍵型載藥,藥物通過共價鍵鍵合至載體的表面,該類載藥的藥物釋放需要通過體內環(huán)境的變化來切斷共價鍵,因此表現(xiàn)出較好的緩釋性能; (2)離子鍵型載藥,藥物通過離子鍵的形式連接到載體表面,離子鍵在水溶液中易解離引起藥物突釋;(3)膠團型載藥,樹枝狀或超支化大分子亦可基于結構中親水親油基的兩親性自組裝形成膠團,該類膠團多用作高活性藥物載體,是一類具有潛力的輸送體系,但與傳統(tǒng)的膠團相比,還存在溶解性較差等問題,限制了其臨床應用。

目前,樹枝狀或超支化大分子載體主要是作為具有生物活性的抗逆轉錄病毒的載體[28],該類載體具有抗逆轉錄病毒活性,可有效地增強其作為抗逆轉錄病毒藥物載體的功效[29]。此外,該類載體還可作為DNA載體[30]。

4 乳液聚合納米微粒

通過乳液聚合法制備納米或微米級別的載體,是PNDC研究的重要方向之一。該類載體可以通過乳液聚合、微乳聚合、分散聚合、沉淀聚合、種子聚合以及懸浮聚合等方式制備。其中,納米級別的載體通常需要通過微乳聚合法來制備。微乳聚合法是由Stoffer等[31]首次報道的,與常規(guī)乳化方式相比具有更優(yōu)的粒徑可控性。微乳聚合法根據其乳化方式的不同可分為正相微乳聚合(O/W型)法和反相微乳聚合(W/O型)法,通過這兩種方式制備的NPs分別可用于脂溶性藥物和水溶性藥物的包載。

與傳統(tǒng)的乳化方式相比,微乳聚合具有其特殊之處:(1)可快速合成高分子量載體,避免體系自由基聚合過程中出現(xiàn)的分子量和聚合速率折中的問題;(2)粒徑分布均勻、可控性強,一般可控制粒徑≤200 nm,是迄今為止最為經典的NPs合成方法。

微乳聚合法通常是通過自由基聚合的方式制備的,常用溫度、UV、微波等方式誘導。其中溫度誘導是最為常見的誘導方式。Bachelder等[32]通過高溫誘導反相乳液聚合,獲得了一系列用于蛋白質、DNA等水溶性大分子藥物輸送的納米微凝膠。

近年來,微波和UV等誘導方式由于其高效性也受到了越來越多的關注。Griset等[33]以UV引發(fā)微乳聚合制備了一種新型的聚甲基丙烯酸甲酯NPs,并將其用作PTX載體,NPs的直徑為120 nm且分布均勻,并且具有較高的包載率(85%);Ma等[34]通過UV誘導制備了p H響應型的納米PNIPAAm/Dex-MA水凝膠,并探討了其對鹽酸阿霉素的包載能力。

5 展望

近年來,隨著高分子材料科學研究的不斷創(chuàng)新,材料科學、藥學、生物學等學科交叉不斷深入,越來越多功能化的新型PNDC得以制備,其作為藥物載體的各項理化性能(包載藥物效率、體外釋放實驗、細胞毒性實驗、動物體內緩釋)也得到了大量的研究。此外,近年來越來越多的納米載體也逐步進入了臨床研究階段。

目前,真正通過臨床實驗應用至臨床治療的PNDC的品種仍然不多,并存在緩釋控制效果不顯著、可控釋放性不強等問題,因此,需要進一步加強載體的構效關系研究,促進在動物水平具有潛力的載體在臨床研究中的應用,相信會有越來越多的新型PNDC應用于臨床治療中。

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Research Progress of Polymer-Based Nanoparticle Drug Carriers

YU Li-li1,YAO Lin1,YANG Li-yan1,YANG Kuan1,LI Zhong-jin2
(1.Department of Pharmacy,Xi'an Medical University,Xi'an 710021,China;2.College of Chemistry and Chemical Engineering,Shanxi University of Science&Technology,Xi'an 710021,China)

Polymer-based nanoparticles have attracted more and more attentions as drug carriers in recent years because of their good biocompatibility,biodegradability and mucoadhesive ability.According to the polymer structures,the nanoparticles were divided into four types,including amphiphilic polymer-based nanoparticles(micelles and polymersomes),liposomes,dendrimers and nanoparticles prepared by emulsion polymerization.And then the research progress of the application of these polymer-based nanoparticles as drug carriers was summarized.And the broad application prospect of these polymer-based nanoparticle drug carriers in the drug controlled release system was looked forward to.

polymer;nanoparticle carrier;drug controlled release

O 636

A

1672-5425(2013)03-0006-04

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.03.002

陜西省教育廳科研計劃資助項目(11JK0694),西安醫(yī)學院博士科研啟動基金資助項目(2011DOC05),陜西省教育廳產業(yè)化培育項目(08JC18),陜西省衛(wèi)生廳科研資助項目(2012D14)

2012-12-06

余麗麗(1983-),女,浙江衢州人,博士,講師,研究方向:新型高分子材料,E-mail:yulili0218@163.com。