5-氟尿嘧啶合成工藝研究

呂早生,趙金龍,黃吉林,胡 亞,張路平

(武漢科技大學化學工程與技術(shù)學院,湖北武漢430081)

5-氟尿嘧啶合成工藝研究

呂早生,趙金龍,黃吉林,胡 亞,張路平

(武漢科技大學化學工程與技術(shù)學院,湖北武漢430081)

以氟乙酸甲酯為原料,在甲醇鈉催化下與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽(化合物Ⅱ),化合物Ⅱ與O-甲基異脲硫酸鹽環(huán)合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(化合物Ⅴ),Ⅴ在稀鹽酸中水解為5-氟尿嘧啶。在n(氟乙酸甲酯)∶n(鈉)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基異脲硫酸鹽)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、縮合溫度為35℃、縮合時間為2 h、環(huán)合溫度為40℃、環(huán)合時間為6 h以及水解溫度為60℃的最佳反應條件下,目標化合物總收率為45.3%、純度大于95%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR確證。

5-氟尿嘧啶;合成;氟乙酸甲酯;2-甲氧基-5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶(5-FU,化合物Ⅰ)由Duschinsky等[1]于1957年首次制得,是一種重要的抗腫瘤藥物,也是合成氟代嘧啶類抗腫瘤藥物的關鍵中間體[2,3]。目前,Ⅰ的合成方法可歸納為3種:直接氟化法、縮合環(huán)化法和其它方法。直接氟化法是以尿嘧啶、胞嘧啶、乳清酸等為原料,與惰性氣體(N2、He2)稀釋的氟氣[4-6]或活潑性的含氟化合物(CF3OF、C19XeF6等)[7,8]反應生成相應的中間體,經(jīng)簡單后處理得到Ⅰ。此法工藝簡單、收率較高,但因氟源價格較貴、毒性很大,在國內(nèi)應用很少。縮合環(huán)化法主要以氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽(化合物Ⅱ)為原料或中間體,與脲類或其衍生物縮合成環(huán),根據(jù)環(huán)合劑不同可能還需進一步處理,如水解、氧化等[9-11],其中化合物Ⅱ可由氟乙酸乙酯與甲酸乙酯(化合物Ⅲ)縮合而得。此法路線較長,收率較低,但原料相對價廉易得,反應條件簡單溫和,因而在國內(nèi)得到普遍應用。近年來,氟乙酸乙酯有被氟乙酸甲酯(化合物Ⅳ)取代的趨勢,因后者分子量更小,更符合綠色化學的要求。其它方法則從含氮雜環(huán),特別是嘧啶環(huán)的衍生物出發(fā)[12,13],原料難得,不適合工業(yè)生產(chǎn)。

作者以自制的化合物Ⅳ為原料,在甲醇鈉催化下與Ⅲ縮合得化合物Ⅱ,不經(jīng)分離直接與O-甲基異脲硫酸鹽環(huán)合得中間體2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(Ⅴ),然后在稀鹽酸中水解為化合物Ⅰ。反應路線如下:

1 實驗

氯乙酸甲酯、乙酰胺、無水甲醇、金屬鈉、甲苯、濃鹽酸,分析純;O-甲基異脲硫酸鹽(99.5%);噴霧干燥氟化鉀(SD-KF),使用前于150℃真空干燥3 h。

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;HP6890plus型氣相色譜儀(SE 30 m×0.53 mm,FID);SGW X4型熔點測定儀;德國Bruker VERTEX70型FTIR紅外光譜儀(KBr壓片);瑞士Bruker AV400型核磁共振波譜儀;T6系列紫外分光光度計,北京普析通用儀器有限責任公司。

1.2 方法

1.2.1 氟乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

在250 m L二口圓底燒瓶內(nèi)加入乙酰胺9.5 g (0.186 mol),加熱熔融后,加入新干燥的氟化鉀14 g (0.242 mol),于150℃攪拌0.5 h。加入氯乙酸甲酯16 m L,接裝分餾柱,快速加熱升溫,控制分餾柱餾出口溫度在110℃,收集95～110℃餾分;當餾出口溫度下降至75℃時,再減壓蒸餾。將所得餾出物合并后再分餾,收集102～108℃餾分即為氟乙酸甲酯,平均收率約45%,純度大于90%。

1.2.2 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(Ⅴ)的合成

在50 m L三口燒瓶中加入無水甲醇10 m L,攪拌下加入0.9 g剪成細條狀的金屬鈉,待鈉屑消失后,減壓蒸干甲醇,將所得甲醇鈉搗碎成粉狀,冰浴冷卻。在氮氣保護下,加入無水甲苯5 m L,滴加(溫度不超過10℃)甲酸乙酯2.44 g(0.033 mol),再滴加(溫度不超過10℃)氟乙酸甲酯1.30 g(90%,0.013 mol),約2 min滴畢,于20～25℃攪拌20 min,然后升溫到35℃攪拌反應2 h,得乳白或微黃色稠厚物。

從上述反應生成的產(chǎn)物可以分析，加入CA后會大大提高水泥的固結(jié)力和固化物的密實度，從而提高污染物固化效果和固化物的強度。因此選擇CA作為促凝增強劑。

將上述產(chǎn)物用冰浴冷卻,加入無水甲醇22 m L和O-甲基異脲硫酸鹽1.60 g(0.013 mol),升溫至60℃攪拌反應6 h。反應畢,減壓蒸干溶劑,加入45～50℃熱水25 m L,攪拌溶解后(溶液p H值＞9)濾去少量不溶物,用濃鹽酸調(diào)p H值至4～5,冷卻至室溫后,置于冰箱過夜結(jié)晶。過濾,濾餅用5 m L冷水洗滌2次,烘干,得淡黃色固體1.114 g,m.p.185～188℃(2-甲氧基-5-氟尿嘧啶,m.p.190～192℃[9]),收率59.5%。IR(KBr),ν,cm-1:3434,1633,1550,1363,1260,1154, 1031。

1.2.3 5-氟尿嘧啶(Ⅰ)的合成

在50 m L三口燒瓶中加入0.500 g化合物Ⅴ和12 m L鹽酸(ω=20%),于60℃下攪拌反應5 h,經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干,然后加入10 m L沸水溶解,冷卻結(jié)晶,過濾,于105℃下烘干2.5 h,得淡黃色粉狀物0.343 g,m.p.275～278℃(5-氟尿嘧啶,m.p.280～281℃[9]),收率76.1%,純度大于95%。1HNMR (DMSO-d6,400 MHz),δ:11.52(s,1 H),10.74(s, 1H),7.76(d,J=6.4 Hz,1 H);IR(KBr),ν,cm-1: 3425,2826,1654,1248,1152。

2 結(jié)果與討論

2.1 縮合時間對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響

固定氟乙酸甲酯的量為1.30 g(90%,0.013 mol)、n(氟乙酸甲酯)∶n(鈉)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基異脲硫酸鹽)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、環(huán)合溫度為35℃、環(huán)合時間為6 h,考察縮合時間對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響,結(jié)果如圖1所示。

圖1 縮合時間對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響Fig.1 Effect of condensation time on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由圖1可知,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的收率隨著縮合時間的延長先上升后下降,在縮合時間為2 h時,收率最高。這是因為,縮合時間太短,縮合反應不完全;縮合時間過長,由于體系中的少量水分、氧氣等引起的副反應會增多,反而影響收率。故選擇最佳縮合時間為2 h。

2.2 O-甲基異脲硫酸鹽用量對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響

固定n(氟乙酸甲酯)∶n(鈉)∶n(甲酸乙酯)= 1.0∶3.0∶2.5、縮合時間為2 h,其它條件同2.1,考察n(O-甲基異脲硫酸鹽)∶n(氟乙酸甲酯)對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響,結(jié)果如圖2所示。

圖2 O-甲基異脲硫酸鹽與氟乙酸甲酯摩爾比對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響Fig.2 Effect of molar ratio of O-methylisourea hemisulfate to methyl fluoroacetate on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由圖2可知,當O-甲基異脲硫酸鹽與氟乙酸甲酯的摩爾比小于1.0∶1.0時,收率很低;當摩爾比達到1.0∶1.0時,收率明顯提高;繼續(xù)增大摩爾比,收率提高不大。考慮到O-甲基異脲硫酸鹽的價格較貴,故選擇最佳O-甲基異脲硫酸鹽與氟乙酸甲酯的摩爾比為1.0∶1.0。

2.3 環(huán)合溫度對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響

固定縮合時間為2 h,其它條件同2.1,考察環(huán)合溫度對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響,結(jié)果如圖3所示。

圖3 環(huán)合溫度對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響Fig.3 Effect of cyclization temperature on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由圖3可知,環(huán)合溫度在40～55℃之間時,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率較高,其中環(huán)合溫度為40℃時,收率最高;當環(huán)合溫度超過55℃時,收率大幅下降。這是因為縮合產(chǎn)物在溫度較高時不穩(wěn)定,易分解。故選擇最佳環(huán)合溫度為40℃。

2.4 環(huán)合時間對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響

固定環(huán)合溫度為40℃,其它條件同2.1,考察環(huán)合時間對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響,結(jié)果如圖4所示。

圖4 環(huán)合時間對2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率的影響Fig.4 Effect of cyclization time on yield of 2-methoxy-5-fluorouracil

由圖4可知,環(huán)合時間在5～6 h時,2-甲氧基-5-氟尿嘧啶收率隨環(huán)合時間的延長而顯著升高;當超過6 h后,隨著環(huán)合時間的延長,收率逐漸降低。這是因為,環(huán)合時間太短,反應不完全;環(huán)合時間太長,副反應會增加。故選擇最佳環(huán)合時間為6 h。

2.5 水解溫度對5-氟尿嘧啶收率的影響

固定2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的量為0.500 g,鹽酸濃度為20%、鹽酸用量為12 m L、反應時間為4 h,考察水解溫度對5-氟尿嘧啶收率的影響,結(jié)果如圖5所示。

圖5 水解溫度對5-氟尿嘧啶收率的影響Fig.5 Effect of hydrolysis temperature on yield of 5-fluorouracil

由圖5可知,水解溫度對5-氟尿嘧啶收率的影響較大。當水解溫度低于60℃時,隨著水解溫度的升高,收率明顯上升;水解溫度超過60℃后,收率又急劇下降。故選擇最佳水解溫度為60℃。

3 結(jié)論

(1)氟乙酸甲酯經(jīng)縮合、環(huán)合一鍋反應得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶,在n(氟乙酸甲酯)∶n(鈉)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基異脲硫酸鹽)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、縮合溫度為35℃、縮合時間為2 h、環(huán)合溫度為40℃、環(huán)合時間為6 h的最佳反應條件下,收率為59.5%。

(2)水解反應的最佳溫度為60℃,5-氟尿嘧啶收率為76.1%,純度大于95%,兩步總收率為45.3%。

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Study on Synthetic Technique of 5-Fluorouracil

LüZao-sheng,ZHAO Jin-long,HUANG Ji-lin,HU Ya,ZHANG Lu-ping
(College of Chemical Engineering and Technology,Wuhan University of Science and Technology,Wuhan 430081,China)

Condensing methyl fluoroacetate and ethyl formate in the presence of sodium methoxide with the formation of alkylformylfluoroacetate enolate,which was not separated and reacted immediately with O-methylisourea hemisulfate to form the intermediate of 2-methoxyl-5-fluorouracil,followed by hydrolysis in aqueous chloric acid to obtain 5-fluorouracil.The yield of 5-fluorouracil was 45.3%and its purity was above 95%under the optimum conditons as follows:molar ratio of methyl fluoroacetate to sodium methoxide to ethyl formate to O-methylisourea hemisulfate was 1.0∶3.0∶2.5∶1.0,condensation temperature was 35℃,condensation time was 2 h,cyclization temperature was 40℃,cyclization time was 6 h,and hydrolysis temperature was 60℃.The object product had been characterized by IR and1HNMR.

5-fluorouracil;synthesis;methyl fluoroacetate;2-methoxyl-5-fluorouracil

O 626

A

1672-5425(2013)01-0054-03

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.01.14

2012-10-23

呂早生(1961-),男,湖北武穴人,教授,博士生導師,研究方向:應用化學,E-mail:lzs1961@yahoo.com.cn。