高危HPV 檢測及宮頸環(huán)形電切術在CIN 患者診治中的應用

馮蘭青劉穗李瓊魏代奎陳昌偉

?論 著?

高危HPV 檢測及宮頸環(huán)形電切術在CIN 患者診治中的應用

馮蘭青1★劉穗1李瓊1魏代奎2陳昌偉3

目的探討高危HPV檢測及宮頸環(huán)形電切術（LEEP）在診治宮頸上皮內瘤變（CIN）及早期宮頸癌中的價值。方法回顧性分析183例行高危HPV檢測、陰道鏡下宮頸多點活組織檢查和宮頸環(huán)形電切術患者的臨床資料，研究高危HPV檢測在CIN診治中的價值，對比陰道鏡下宮頸多點活組織病理檢查和宮頸環(huán)形電切術病理結果的差異，并隨訪術后2年內復發(fā)情況。結果隨著CIN級別的升高，高危HPV陽性率升高。高危HPV陽性患者LEEP術后病變復發(fā)率10.4%（14/134），高危HPV陰性組無一例復發(fā)。陰道鏡下宮頸多點活組織病理檢查與宮頸環(huán)形電切術病理結果完全符合98例（53.6%）；術后診斷升級32例（17.5%），復發(fā)14例（7.7%）；子宮切除治療24例，升級和復發(fā)病例均行相應補充治療。CIN患者采用宮頸環(huán)形電切術、子宮切除治療2年有效率達92.3%。陰道鏡活檢浸潤癌漏診率為4.9%（9/183），宮頸環(huán)形電切術后切緣陽性率為15.8%（29/183）。結論高危HPV檢測對CIN患者LEEP術后復發(fā)的預測有很高的靈敏度。陰道鏡檢查多點活檢早期診斷CIN具有較高的準確性。宮頸環(huán)形電切術具有手術時間短，出血量少，切凈率高的優(yōu)點，是CIN的主要治療方法，其對CIN和早期宮頸浸潤癌的診斷率高。

宮頸上皮內瘤變；陰道鏡；宮頸環(huán)形電切術；人乳頭瘤病毒

宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與宮頸浸潤癌密切相關的一組癌前病變，它反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過程，常發(fā)生于25～35歲婦女。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是導致宮頸癌的獨立高危因素已被肯定[1]。臨床上有發(fā)生不規(guī)范篩查治療導致宮頸癌漏診、誤診的情況。因此，探討規(guī)范診治CIN對發(fā)現早期宮頸癌，阻斷宮頸癌的發(fā)生具有十分重要的意義。現將我院宮頸CIN診治病例分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集廣東省東莞市東華醫(yī)院2009年1月至2010年6月診斷為CIN且完成2年隨訪的183例病例作研究對象，所有病例均經宮頸薄層液基細胞學檢查和陰道鏡下多點活檢初步診斷為CIN，其中CIN Ι級29例，CIN П級96例，CIN Ш級58例。PCR熒光檢測高危HPV陽性患者134例，陰性患者49例。患者年齡25～62歲，平均年齡36.7歲，孕次1～8次，產次0～4次，性生活史5～41年，平均性生活史19.1年，符合CIN處理原則且均有宮頸環(huán)形電切術（cervical loop electrosurgical excision procedure，LEEP）指征。

1.2 HPV檢測

采用港龍生物技術（深圳）有限公司生產的人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒（產品代碼：HPF40），美國ABI公司生產的全自動熒光定量分析儀（型號：ABI-7500）進行高危HPV檢測，部分檢測結果見圖1。

1.3 陰道鏡下宮頸多點活組織檢查篩查診斷方法

采用宮頸液基細胞學檢查異常的患者進行陰道鏡檢查，采用數碼電子陰道鏡（型號為南韓BCS-102），并采集原始圖像、醋酸反應圖像和碘試驗圖像，綜合圖像特征，在陰道鏡指示下開展多點活檢，至少4點并覆蓋每個象限，送病理檢查。

1.4 LEEP治療方法

1.4.1 儀器

采用深圳市金科威實業(yè)有限公司生產的高頻電波刀，型號HF-120B，工作頻率480 KHz，選擇切割電極功率為40～45 W，電凝電極功率為20～25 W。

1.4.2 術前準備

①月經干凈3～7 d；②術前72 h禁性生活；③常規(guī)婦科、血常規(guī)、白帶檢查無生殖器炎癥；④放置宮內節(jié)育器者應于術前1個月取出。

1.4.3 手術步驟

取膀胱截石位，常規(guī)外陰引導消毒后暴露宮頸，切除宮頸組織深度≥5 mm，外緣達轉化區(qū)外≥3 mm，錐頂高度≥20 mm。切割完成后創(chuàng)面以球形電極電凝止血，創(chuàng)面涂紅霉素軟膏后結束手術。切除組織全部送連續(xù)切片病理檢查，取病變最重者為最后病理診斷。

1.4.4 術后處理

予常規(guī)預防性應用抗生素，注意清潔衛(wèi)生，禁止性生活及盆浴3個月，避免劇烈運動，有陰道流血多情況及時來院診治。

1.4.5 術后隨訪

圖1 高危HPV檢測結果Figure 1Resultsof high-risk HPV testing

CIN病例需長期隨訪，首次治療后每6個月隨訪1次，隨訪內容為臨床咨詢、婦科檢查、宮頸液基細胞學檢查、高危HPV檢測，必要時再次陰道鏡下多點活檢病理檢查，病理學檢查結果為CIN及以上病變者為復發(fā)。告知患者2年后每年復查1次，

1.4.6 療效判斷標準

病灶殘留為治療不徹底，低級別殘留為緩解，同級別或高級別殘留為無效；2年內再次發(fā)現CIN為復發(fā)，低級別復發(fā)為緩解，同級別復發(fā)為無效，高級別復發(fā)或發(fā)現浸潤癌為惡化；無病灶殘留，隨訪2年無復發(fā)或惡化者為CIN治愈。有效包括治愈和緩解[2]。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用統(tǒng)計軟件SPSS17.0進行統(tǒng)計描述和分析。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術及術后情況

手術時間5～20 min,平均7.5 min，術中出血量1～50 mL，平均5.8 mL，無術后感染及宮頸粘連病例，13例患者術后半月左右出血量多于月經量，經陰道填塞或局部用止血藥后止血。156例病人在1個半月內宮頸創(chuàng)面完全愈合，另25例病人2個月內宮頸創(chuàng)面完全愈合，2例有宮頸粘膜外翻。

2.2 高危HPV感染情況

術前PCR熒光定量檢測宮頸分泌物，高危HPV陽性134例（73.2%），隨著CIN級別的升高，高危HPV陽性率逐漸升高，三者之間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 CIN患者術前高危HPV陽性檢出情況Table l Outcomes of high-risk HPV testing among patients with CIN before operation

2.3 LEEP術后病理結果與陰道鏡活檢病理結果比較

LEEP術后病檢結果較陰道鏡活檢結果減輕（降級）者53例（29.0%），相同等級98例（53.6%），加重（升級）32例（17.5%）。見表2。所有病例中CINШ共60例，其中切緣陰性者31例，另外29例切緣陽性者有24例接受全子宮切除手術，術后病變無升級。早期宮頸癌患者9例均按宮頸癌分期予相應手術治療。陰道鏡活檢篩查中早期宮頸癌（包括原位癌及ΙA期）的漏診率為4.9%（9例），LEEP術后子宮切除標本病灶殘留率為15.8%（29例）。術后切緣陽性的CINШ級及早期浸潤癌鏡下病理表現如圖2、圖3。

圖2 切緣陽性的CINШ級Figure 2 CINШ with positive margin

圖3 早期浸潤癌Figure 3 Early invasive carcinoma

表2 陰道鏡活檢病理結果與LEEP術后病理結果比較Table 2 Comparison of the pathological results of vaginoscope multiple biopsies and cervical conization

2.4 LEEP術后病變殘留及復發(fā)與高危HPV感染的關系

高危HPV陽性134例患者中LEEP術后病變殘留率16.4%（22/134），與陰性組14.3%（7/49）相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.18，P＞0.05）。高危HPV陽性134例患者中LEEP術后病變復發(fā)率10.4%（14/134），高危HPV陰性組無一例復發(fā)，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.54，P＜0.05），見表3。

2.5 術后隨訪

對所有患者均進行隨訪2年。隨訪期間共發(fā)現14例（7.7%）復發(fā)病例，其中有9例患者再次行宮頸錐切術，5例患者行子宮全切術。CIN患者采用宮頸環(huán)形電切術、子宮切除及宮頸癌相應治療2年有效率達92.3%。

3 討論

3.1 高危HPV感染與CIN的關系

高危HPV感染已公認為宮頸上皮內瘤變的致病因素，本研究也顯示隨著CIN級別的升高，高危HPV感染率升高。本研究中術后2年內復發(fā)的14例病例均為高危HPV陽性者，HPV陰性組無一例復發(fā)，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義，所以高危HPV檢查對宮頸上皮內瘤變復發(fā)的判定有很高的靈敏度，與Jeong等[3]報道相同。

3.2 LEEP手術在CIN患者診治中的應用

LEEP手術具有對標本病理檢查影響小[4]、簡單易操作、較宮頸冷刀錐切術術中出血少[5]、融診斷與治療于一體、降低術后HPV的感染[6]、診治CIN及早期宮頸癌的同時部分患者術后可保留生育功能及器官的完整性等優(yōu)點。本研究中陰道鏡活檢篩查中早期宮頸癌（包括原位癌及ΙA期）的漏診率為4.9%（9例），LEEP術后病檢結果較陰道鏡活檢結果病理級別升級32例（17.5%），提示LEEP手術較陰道鏡下多點活檢對CIN有更高的檢出率及準確率。

LEEP術也有其缺點，主要體現在以下幾點①LEEP后病理學檢查標本切緣定位困難，電灼在一定程度上影響了標本切緣的細胞學評價。②LEEP存在過度治療及術后并發(fā)癥的問題。③病灶切除不徹底，切緣陽性率比較高，特別是年齡＞45歲的患者，因病變深入頸管，LEEP刀難以控制切除深度，無法深入切除，此時LEEP被視為切緣陽性的顯著危險因素[7]。但有學者認為即使切緣存在CINШ病灶也可自行消退，主張密切隨訪，不需再次手術或僅行宮頸錐切術[8,9]。對于LEEP切緣陽性者是否需要再次手術，仍是值得探討的問題。

3.3 CIN的預防及LEEP術后隨訪

由于CIN具有多灶性和多級性的特點，導致陰道鏡多點活檢標本病變級別與手術標本不一致。CIN治療后發(fā)生宮頸癌的概率是正常婦女的4～5倍，因此對CIN治療后的隨訪監(jiān)測不容忽視[10～12]。本研究中LEEP術后病檢結果較陰道鏡活檢結果加重32例（17.5%），陰道鏡活檢篩查中早期宮頸癌的漏診率為4.9%，LEEP術后子宮切除標本病灶殘留率為15.8%。隨訪期間共發(fā)現14例（7.7%）復發(fā)病例，LEEP術后子宮切除標本病灶殘留率為15.8%，提示LEEP治療后隨訪可發(fā)現漏診及復發(fā)病例。然而Littell等[13]最近報道提出對于細胞學結果為低度鱗狀上皮內瘤變但高危HPV檢測結果為陰性的患者先進行12個月的細胞隨訪方案可能優(yōu)于立即行陰道鏡活檢。Ribaldone等[14]研究表明切緣陽性與切緣陰性的病變殘留或復發(fā)率無顯著性差異，與本研究結果不同。對CIN患者無論采取何種治療手段，均應定期隨訪。隨訪的內容應包括生活方式指導、臨床咨詢、婦科檢查、宮頸液基細胞學檢查、高危HPV檢測，必要時再次陰道鏡下多點活檢病理檢查，病理學檢查結果為CIN及以上病變者必須做出相應治療。

綜上所述，高危HPV檢測對CIN患者LEEP術后復發(fā)的預測有很高的靈敏度。陰道鏡檢查多點活檢對早期診斷CIN具有較高的準確性和特異性，但有漏診可能。LEEP具有手術時間短、出血量少、易操作、治療效果確定、可保留生育功能等優(yōu)點，是CIN的主要治療方法，其對CIN和早期宮頸浸潤癌的診斷率高。

表3 高危HPV感染與LEEP術后病變復發(fā)及殘留的關系Table 3 Relationship between high-risk HPV infection and postoperative residual or recurrent of CIN

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Application of high-risk human papilloma virus testing and loop electrosurgical excision procedure for cervical intraepithelial neoplasia patient

FENG Lanqing1★, LIU Sui1, LI Qiong1, WEI Daikui2, CHEN Changwei3
(1.Department of Gynecology, Dongguan TungWah Hospital, Guangdong, Dongguan 523110, China; 2.Department of Molecular Pathology Laboratory, Dongguan TungWah Hospital, Guangdong, Dongguan 523110, China; 3.Department of Pathology, Dongguan TungWah Hospital, Guangdong, Dongguan 523110, China)

ObjectiveTo study the clinical value of high-risk human papilloma virus (HPV) detection and loop electrosurgical excision procedure (LEEP) in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and early cervical cancer.MethodsThe clinical datas of 183 patients who underwent high-risk HPV testing, vaginoscope multiple biopsies and cervical conization were analysed. The value of high-risk HPV testing had been researched in the diagnosis and treatment of CIN. The results between vaginoscope multiple biopsies and cervical conization was compared. All patients were followed-up for two years.ResultsIn the rising of CIN level and high-risk HPV prevalence, the recurrent rate of patients with high-risk HPV infection taking LEEP was 10.4% (14/134). The recurrent rate of the patients without high-risk HPV infection taking LEEP was zero. The pathology results of LEEP were completely consistent with the pathology results of vaginoscope multiple biopsy in 98 cases (53.6%). The pathological level rose up after LEEP in 32 cases (17.5%), and 14 cases (7.7%) had a recurrence. 24 patients

hysterectomy and all the other cases whose pathological level upgraded or who experienced recurrence received additional treatment. The effective rate of conization treatment and hysterectomy on all CIN patients reached 92.3%. The omission diagnostic rate of colposcopy guided biopsy oninvasive carcinoma was 4.9% (9/183), and the residual rate of the patients taking conization was 15.8% (29/183).ConclusionHigh-risk HPV testing had a high sensitivity in predicting the recurrence of CIN patients taking LEEP. Colposcopy including multi-point biopsy had high accuracy in the early diagnosis of CIN. Cervical conization had many advantages such as simple, short operation time, little hemorrhage and high excision rate, which played a very important role in diagnosis of CIN and early cervical cancer.

Cervical intraepithelial neoplasia; Colposcope; Cervical loop electrosurgical excision procedure; Human papilloma virus

1.東莞東華醫(yī)院婦科，廣東，東莞523110

2.東莞東華醫(yī)院分子病理學實驗室，廣東，東莞523110

3.東莞東華醫(yī)院病理科，廣東，東莞523110

★通訊作者：馮蘭青，E-mail: fl qing318@gmail.com