蛇床子素固體分散體的制備及體外溶出考察

陳美儀* 陳倩萍 黎鳳眉

（廣州市番禺區中醫院，廣東 廣州 511400）

蛇床子素固體分散體的制備及體外溶出考察

陳美儀* 陳倩萍 黎鳳眉

（廣州市番禺區中醫院，廣東 廣州 511400）

利用不同方法制備蛇床子素固體分散體并通過紫外分光光度法測定其體外溶出情況。結果表明，以泊洛沙姆188為載體，熔融法制得的固體分散體在120min內累計百分溶出率達到95%以上，提示該法可以達到顯著改善藥物體外溶出作用。

蛇床子素；固體分散體；體外溶出度

蛇床子素，又名甲氧基歐芹酚（Osthole，OST），是傘形科植物蛇床子的主要有效成分之一。具有較強的抗炎鎮痛及免疫作用[1]，相關研究還證明該藥還具有抗氧自由基，抗血栓，抗急性衰老記憶障礙，抗腫瘤等功效[2-4]。雖然蛇床子素用途廣泛，但由于其水溶性極差，導致口服利用度低，極大程度上阻礙了其進一步的開發。本文將采用不同方法制備蛇床子素的固體分散體，旨在改善該藥物的體外溶出情況，拓展藥物的應用前景。

1 材料與儀器

ZRS-8G智能溶出度測定儀（天津海益達科技有限公司）；UV-1810紫外分光光度計（北京譜析通用儀器有限公司）；蛇床子素（西安天本生物工程有限公司）；聚維酮K30（天津市海納川科技發展有限公司）；聚乙二醇6000（天津市福晨化學試劑廠）；泊洛沙姆188（F-68，德國BASF化學公司）；無水乙醇（天津市百世化工有限公司）

2 方法與結果

2.1 供試品制備

共研磨物的制備：將PVP乙醇液加入到OST中混合均勻，研磨，即得共研磨物。溶劑法制備固體分散體：按比例準確稱量OST和三種載體（PVP，F-68，PEG6000），分別用適量無水乙醇攪拌溶解。在60 ℃水浴上揮去溶劑，放入40 ℃烘箱平衡24h，粉碎，即得。

熔融法制備固體分散體：按1∶4，1∶6，1∶8準確稱量OST和F-68，在60℃水浴上加熱熔融，攪拌均勻，迅速冷凍1h，粉碎，得熔融法制得的固體分散體。

2.2 蛇床子素含量測定方法

配制一定濃度的蛇床子素乙醇溶液，在200～400nm進行紫外掃描，確定最大吸收波長，并進行紫外分光光度法的方法學考察。

結果表明，蛇床子素在322nim處有最大吸收，載體輔料PVP、F-68、PEG6000在322nm處幾乎無吸收，所以選擇在322nm處測定蛇床子素的吸光度。

配制系列濃度分別為2，4，6，8，10，12μg/mL系列對照品溶液，在322nm處測定吸光度值，以濃度（C）對吸光度（A）回歸，得到蛇床子素溶液的標準曲線方程為A=0.0687C - 0.006，r=0.9997，蛇床子素的濃度在2～12 μg/L 范圍內線性關系良好，在6h內測定標準溶液的吸光度RSD為0.62%，表明樣品穩定性良好，高中低濃度平均回收率為99.4%，99.1%，100.4%，精密度測定RSD為1.13%，表明紫外分光光度法符合蛇床子素的測定要求。

2.3 溶出度實驗

精密稱取待測樣品適量（相當于蛇床子素10mg），按照《中華人民共和國藥典》2010年（二部）槳法測定。加入人工腸液1000mL，預熱至（37±0.5）℃，投入樣品，分別置于6個溶出杯中，攪拌槳轉速為100rpm。分別于5，10，20，30，40，50，60，80，100，120min取樣6mL，并及時補充相應溶出介質6mL。樣品經過0.8μm微孔濾膜，測定藥物溶出量并計算藥物累積溶出百分率。

如表1所示，加入F-68后，共研磨物，溶劑法及熔融法制備所得的固體分散體相對原料藥的累計百分溶出率均有不同程度的提高。其中，通過共研磨法所制得的物理混合物在120min內相對原料藥累計百分溶出率提高約50%，而溶劑法和熔融法所制得的固體分散體促溶作用尤為顯著，累計百分溶出率在120min內均超過95%。對比溶劑法和熔融法，熔融法所制得的固體分散體的藥物釋放速度明顯優于溶劑法，因此選擇熔融法作為蛇床子素固體分散體的制備方法。

表1 不同方法制備的蛇床子素累計溶出百分率

2.3.2 不同載體制備的蛇床子素固體分散體

表2為不同載體通過熔融法所制備的固體分散體在120min內的累計百分溶出率。所選取的不同載體分別為PVP，F-68，PEG6000，均為固體分散體制備常用的藥物輔料。結果表明，三種載體經熔融法所制得的固體分散體對原料藥的溶出均有顯著的促溶作用，120min內累計百分溶出率達到90%。三種載體對比可見，PEG6000的促溶作用明顯不如F-68及PVP顯著，而蛇床子素-F-68固體分散體在60min內累計百分溶出率已達到95%，與PVP所制得的固體分散體120min的累計百分溶出率相當。因此，F-68被選為制備蛇床子素固體分散體的載體。

表2 不同載體制備的蛇床子素固體分散體累積溶出率

2.3.3 不同比例制備的蛇床子素-F-68固體分散體

表3反映的是不同藥物-載體比例所制得的固體分散體在120min內的累計百分溶出率。所選取的蛇床子素和F-68載體的比例分別為1∶4，1∶6，1∶8。相對于原料藥，三種比例的蛇床子素-F-68固體分散體均具有明顯的促溶作用，在10min之內，固體分散體的累計百分溶出率均已超過原料藥120min內的累計百分溶出率。隨著載體比例的增加，藥物的溶出顯著變快，但1∶6與1∶8的兩種比例的固體分散體的溶出基本一致，表明載體對藥物的溶出改善能力已經無差別，繼續提高載體的比例并無明顯的溶出促進作用。

表3 不同比例蛇床子素固體分散體累積溶出率

3 討 論

本實驗首先篩選出最合適的固體分散體制備方法，隨后挑選出促溶效果最為明顯的載體，最后再挑選出最理想的藥物載體比例。最終，蛇床子素固體分散體的制備方法確定為：以F-68作為藥物載體，藥物-載體1∶6的比例，熔融法制備蛇床子素-F-68固體分散體。其體外溶出實驗的結果已表明其顯著的促溶作用，而其固體分散體的表征等相關物理性質及藥物體內實驗結果將通過后續研究，繼續探究其有效性，為難溶性藥物的吸收改善提高一種切實可行的方法。

[1] 胡杰,陳剛.蛇床子素抗炎鎮痛作用的實驗研究[J].湖南中醫雜志,2007,23(1):82-83.

[2] 周則衛,沈秀,吳小霞,等.天然蛇床子素的抗腫瘤活性實驗研究[J].癌變·畸變·突變,2007,19(2):119-121.

[3] 劉樺,蔣韻,韓英.蛇床子素對小鼠免疫藥理作用的研究[J].中草藥,1997,28(9):543-545.

[4] 王書華,安芳,張丹參.蛇床子素抗氧自由基清除作用的研究[J].中成藥,2004,26(12):84-85.

R917

B

1671-8194（2013）18-0096-02

廣州市番禺區科技計劃項目支持(編號:2012-Z-03-58)