鹽酸羥考酮控釋片治療中度神經病理性癌痛的獲益分析

謝曉原 陳理明 李曉潔 劉澤洼

（汕頭大學醫學院第一附屬醫院腫瘤科，廣東 汕頭 515041）

鹽酸羥考酮控釋片治療中度神經病理性癌痛的獲益分析

謝曉原 陳理明 李曉潔 劉澤洼

（汕頭大學醫學院第一附屬醫院腫瘤科，廣東 汕頭 515041）

目的探討對中度神經病理性癌痛應用鹽酸羥考酮控釋片的有效性和可行性。方法66例中度神經病理性癌痛的患者，隨機分為兩組，分別口服鹽酸羥考酮控釋片（A組）和鹽酸曲馬多緩釋片（B組），比較治療后兩組間疼痛強度、生活質量、疼痛緩解率和不良反應的差異。結果 治療后1d、2d的NRS評分A組低于B組（P＜0.05），同期的KPS評分A組高于B組（P＜0.05）。A組治療后1d的疼痛緩解率為93.9%，B組為18.2%，差異極其明顯（P＜0.01）。不良反應主要為便秘、頭暈和惡心嘔吐，后兩者的發生率在兩組的對比差異明顯（A組低于B組，P＜0.05）。結論鹽酸羥考酮控釋片治療中度神經病理性癌痛臨床效果好，可行性強。

中度神經病理性癌痛；鹽酸羥考酮控釋片；止痛

疼痛是中晚期癌癥患者的一個常見癥狀，癌痛的發生率達80%[1]。止痛在惡性腫瘤的姑息治療中占有非常重要的地位。根據WHO的三階梯止痛原則對癌痛進行規范化治療，能使80%以上的患者有效止痛，但仍有20%左右的癌痛控制不滿意，在這之中，神經病理性痛占據了主要地位，成為難治性癌痛[2]。究其原因，與神經病理性痛的一系列特點相關：疼痛感覺多樣化、疼痛部位不固定、疼痛發作無規律、疼痛機制較復雜等。所以，臨床上對神經病理性癌痛的治療無統一標準，但是，早期干預并有效控制，以期達到最大程度的鎮痛，卻是不變的宗旨。本研究應用鹽酸羥考酮控釋片對中度神經病理性癌痛的患者進行治療，并對臨床觀察的結果進行分析和探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2012年3月至2013年2月在汕頭大學醫學院第一附屬醫院腫瘤科接受神經病理性癌痛治療的66例住院患者。其中男性38例、女性28例，年齡28～78歲，平均年齡56.79歲。原發腫瘤包括鼻咽癌4例、肺癌12例、食管癌6例、胃癌5例、結直腸癌9例、肝癌4例、胰腺癌4例、乳腺癌6例、宮頸癌6例、卵巢癌3例、膀胱癌3例、淋巴瘤2例、甲狀腺癌1例、腦膠質瘤1例。疼痛部位包括頜面神經痛2例、上肢神經痛6例、肋間神經痛16例、腹腔神經痛10例、下肢神經痛32例。入組患者均符合以下篩選條件：經病理學和影像學明確診斷為晚期惡性腫瘤；臨床評價為中度神經病理性癌痛，即WHO癌癥三階梯止痛數字分級法（Numerical rating scale，NRS評分）為4-6分；既往未使用阿片類止痛藥；心肺和肝腎功能無嚴重異常；預計生存時間大于2周；依從性良好。

1.2 分組方法

66例患者隨機分為A、B兩組：A組為試驗組（n=33）、B組為對照組（n=33），兩組患者的性別構成、平均年齡均無顯著性差異。A組應用鹽酸羥考酮控釋片治療，B組應用鹽酸曲馬多緩釋片治療。

1.3 治療方法

以WHO癌癥三階梯止痛原則為指導，準確評估治療前NRS評分落在研究區間后，隨機分組納入相應治療。服藥要求整片吞服，不可掰開或嚼碎。A組患者口服鹽酸羥考酮控釋片（商品名奧施康定規格為5mg或10mg），初始劑量為5mg q12h；B組患者口服鹽酸曲馬多緩釋片（商品名舒敏 規格為100mg），初始劑量為100mg q12h。之后每隔24h兩組均進行疼痛評估，根據NRS評分考慮維持或調整用藥：如NRS評分為3分以下則繼續原劑量維持，如NRS評分為4-6分則調整劑量（A組調整為奧施康定10mg q12h，B組調整為舒敏200mg q12h）；如經調整劑量后NRS后續再評分為3分以下則繼續調整后劑量維持，如NRS后續再評分仍為4～6分或達7分以上，則視為疼痛緩解度不滿意或無緩解，將終止本研究的治療并不再追蹤觀察。首次給藥和后續評估的時間統一設定為每天上午9點，所有患者連續觀察均不超過14d，直到研究結束或中途終止。

1.4 療效評估

①NRS評分：采用NRS評分來評估疼痛強度，具體為：0分，無痛；1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛[3]。記錄止痛治療前后設定時間點的NRS變化并進行比較。②KPS評分：采用生活質量評分法（Karnofsky，KPS評分）來評價生活質量。其中包括食欲、睡眠、精神狀態、日常生活和人際交往等數方面，分數范圍0～100分，分數越高表示生活質量越好[4]。評估止痛治療前后設定時間點的KPS并進行比較。③疼痛緩解率[5]：依據WHO疼痛緩解效果評定標準，首先確定疼痛緩解度（PAR），分四個等級，即：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、輕度緩解（MR）、無效（NR）。各等級用止痛治療后的NRS評分來界定：0分為CR，1～3分為PR，4～6分為MR，7分以上為NR。進而，疼痛緩解率=（CR例數+PR例數）/組內總病例數。計算止痛治療后設定時間點的疼痛緩解率并進行比較。④不良反應：觀察、記錄并對比兩組間治療過程的不良反應，包括便秘、頭暈、惡心嘔吐、排尿困難、嗜睡、呼吸抑制等。

1.5 統計分析

相關數據用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量資料組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗，差異顯著性分析以P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后NRS評分的變化

所有患者有95%以上的NRS評分在3d內降到了3分以下，評價為止痛達標。A組在治療后1天有31例達標，NRS比治療前明顯降低（P＜0.05），之后維持較為穩定，中途無需調整劑量。B組在治療后1d有27例患者需調整劑量，NRS有所下降，但與治療前比較差異無顯著性（P＞0.05），治療后2d有30例達標，3例因不達標而終止用藥，NRS比治療前明顯降低（P＜0.05），之后數天亦能維持穩定，但在治療1周后，有3例因評分上升而終止治療。

從同一天的NRS對比來看，治療前兩組的初始NRS無顯著性差異（P＞0.05），治療后A組的NRS均低于B組，尤以治療后1d、2d的NRS同期對比差異顯著（P＜0.05），具體見表1。

2.2 治療前后KPS評分的變化

治療前，兩組患者的KPS評分都在60分左右，用藥2天后，KPS均明顯上升至80分以上，組內治療前后對比差異有顯著性（P＜0.05）。其中A組評分在治療后1天即上升至80分，治療后2天達90分上下，同期對比B組差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 疼痛緩解率

A組患者治療后1天的疼痛緩解率為93.9%，治療后2天達100%。B組患者治療后1d的疼痛緩解率為18.2%，治療后2d達90.9%。在治療后1d，兩組疼痛緩解率差異極其明顯（P＜0.01）。

2.4 不良反應

用藥期間，兩組的共同不良反應主要表現為便秘、頭暈和惡心嘔吐。其中，便秘在兩組的對比無明顯差異（P＞0.05），A組為33.8%（11/33），B組為30.3%（10/33）。但是，A組頭暈發生率為6.1%（2/33），B組頭暈發生率為21.2%（7/33），差異有顯著性（P＜0.05）；惡心嘔吐方面，A組為24.2%（8/33），B組為42.4%（14/33），差異亦有統計學意義（P＜0.05）。另外，其他的不良反應如排尿困難、嗜睡發生率兩組均低，具體為：排尿困難A組0例、B組1例，嗜睡兩組各1例。兩組均無呼吸抑制等嚴重不良反應發生。見表1、表2。

3 討 論

癌腫壓迫、侵犯神經組織，或者是抗腫瘤治療（手術和放化療），都有可能造成直接或間接的神經損傷，進而激發神經毒性反應，導致神經病理性痛。這里面包括兩層機制：第一層是當神經組織受損時，傷害性刺激的反復作用形成疼痛信號的慢性傳導；第二層是當傷害性刺激消失或作用后，因各種原因造成的神經傳導通路功能紊亂，導致陳舊的疼痛信號繼續進行異常的慢性傳導[6]。因此，從效應器一端選擇藥物進行干預，可以避開感受器一端或神經傳導過程的復雜機制相關因素，從而達到滿意止痛。基于本研究的結果，鹽酸羥考酮控釋片就是一個不錯的選擇。

羥考酮為半合成的阿片類止痛藥，口服生物利用度可高達90%，為阿片類藥物中最高者，其鎮痛強度約為嗎啡的2倍[7-8]。它主要作用于大腦和脊髓等中樞神經系統的阿片類受體，屬強效激動劑，激動的受體類型有μ受體和κ受體。在動物模型的研究中顯示，在慢性炎癥過程中，κ受體較μ受體更容易上調[9]。癌痛亦歸屬慢性炎癥過程，所以，羥考酮雙受體激動，能產生強大的鎮痛作用。鹽酸羥考酮控釋片具有雙相釋放和吸收的藥劑模式，即38%為即釋，可在1h內先發揮快速止痛作用，剩下62%為控釋，可保持后續穩定的血藥濃度，使止痛效應較為持久。

表1 兩組治療前后NRS評分對比（χ—±s）

表2 兩組治療前后KPS評分對比（χ—±s）

不少研究支持阿片類藥物在神經病理性痛中的確切療效，其中，曲馬多、嗎啡、羥考酮等藥物均顯示出良好的止痛作用[10]。相對而言，羥考酮在疼痛緩解率、副反應耐受和臨床依從性等各方面，均獲得了較大的肯定。

在本研究中，羥考酮組的止痛效率明顯高于曲馬多組，前者在治療后1d的NRS評分就已顯著下降，后者直至治療后2d方顯效，同期兩組KPS評分的對比亦提示較大的效率差異。從疼痛緩解率的比對來看，差異最為直觀和顯著，治療后1d，羥考酮組的93.9%遠遠超出了曲馬多組的18.2%。在整個研究期間，羥考酮組從止痛達標后即保持穩定，中途無需調整用藥，而曲馬多組在治療后1d即有超過80%的病例需要調整劑量，1周后尚有部分病例因評分上升而結束研究。而在不良反應方面，羥考酮組比曲馬多組表現出較優的耐受性。

本研究入組的癌痛患者NRS初始評分均數為5，屬中度神經病理性痛。根據原WHO的癌癥三階梯止痛原則，中度癌痛適用弱阿片類受體激動劑，代表藥為曲馬多[11]，其對神經病理性痛的治療效果還是比較肯定的[12]。而羥考酮屬強阿片類受體激動劑，原屬第三階梯即重度癌痛的適用藥。但在三階梯的原則確立之后，后期又補充提出了弱化二、三階梯界限的觀點，即可考慮把強阿片類止痛藥的應用范圍擴展到第二階梯，在中度疼痛時便開始應用。針對羥考酮而言，Levy MH[13]認為，它是一種跨越二、三階梯的理想止痛藥，期間不需進行藥物轉換。本研究的觀點是，在中度神經病理性癌痛階段應用低劑量羥考酮，能及時有效的控制疼痛，維持劑量較小，穩定時間較長，另外，在與曲馬多的對照中，羥考酮表現出早期疼痛緩解率高、耐受性良好等優勢。因此，對中度神經病理性癌痛的治療，讓羥考酮提前進駐二階梯、取代曲馬多，具有較強的可行性。

Koizumi等[14]研究指出，對未使用過阿片類止痛藥的癌痛患者應用羥考酮控釋片，從5mg q12h的小劑量開始，66.7%的患者無須調整劑量就可以獲得滿意的止痛效果，達到穩定血藥濃度的平均時間是1.2d。另外，我國一項多中心、開放的臨床試驗證實，鹽酸羥考酮控釋片對各種性質的癌痛均有較好療效，尤其是對神經病理性癌痛緩解率高，有效率高達93.6%[15]。上述兩項結果有力的支持了本研究的觀點，相關的數據亦與本研究基本吻合。

綜上所述，面對中度神經病理性癌痛的患者，應用鹽酸羥考酮控釋片，能在較低的劑量水平獲得較高的疼痛緩解率，不良反應小，耐受性良好，能實現從二階梯跨越到三階梯持續用藥，無需中途換藥，在一定程度上淡化了重度神經病理性癌痛的疼痛效應，達到實在的獲益，值得在臨床上推廣應用。

[1] Davis MP,Walsh D.Epidemiology of cancer pain and factors influencing poor pain control[J].Am J Hosp Palliat Care,2004,21(2): 137-142.

[2] World Health Organization. Cancer Pain Relief [R].Second Edition. Geneva,Switzerland:Wor1d Health Organization,1996.

[3] Farrar JT,Young JP,LaMoreaux L,et a1.Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale [J].Pain,200l,94(2):149-158.

[4] 于文軍,劉杰.鹽酸羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片治療重度癌痛療效與不良反應比較分析[J].青島醫藥衛生,2011,43(3):193-195.

[5] Grond S,Zech D,Diefenbach C,et a1.Prevalence and pattern of symptoms in patients with cancer pain:a prospective evaluation of 1635 cancer patients referred to a pain clinic[J].J Pain Symptom Manage,1994,9(6): 372-382.

[6] Silvasti M,Tarkkila P,Tuominen M,et al.Efficacy and side effects of tramadol versus oxycodone for patient-controlled analgesia after maxillofacial surgery[J].Eur J Anaesthesiol,1999,16(12):834-839.

[7] Hermos JA,Young MM,Gagnon DR,et a1.Characterizations of longterm oxycodone/acetam in ophenpres criltions inveteran patients [J].Arch Intern Med,2004,164(21):2361-2366.

[8] 陳樟樹,王文武,歐陽學農,等.鹽酸羥考酮控釋片治療晚期癌癥疼痛的臨床應用[J].中國疼痛醫學雜志,2009,15(1):6-8.

[9] 趙宏利,王保國,王愛東,等.氨酚羥考酮與曲馬多治療偏頭痛及緊張性頭痛的療效對比[J].中國臨床康復,2004,8(32):7081-7083.

[10] 齊偉靜,王錦琰.治療神經病理性痛的阿片類藥物[J].中國疼痛醫學雜志,2007,13(4):197-198.

[11] 孫燕,顧慰萍.癌癥三階梯止痛指導原則[M].2版.北京:北京醫科大學出版社,2002:69.

[12] 楊勇,鄢建勤,郭曲練,等.氨酚羥考酮治療帶狀皰疹后遺神經痛的臨床觀察[J].中國新藥雜志,2009,18(6): 527-529.

[13] Levy MH. Advancement of opioid analgesia with controlledrelease oxycodone[J].Eur J Pain,2001,Suppl A: 113-116.

[14] Koizumi W,Toma H,Watanabe K,et a1.Efficacy and tolerability of cancer pain management with controlled-release oxycodone tablets in opioid-nave cancer pain patients,starting with 5mg tablets[J]. Jap J Clin Oncol,2004,34(10):608-614.

[15] 于世英.奧施康定緩解中至重度癌痛上市后臨床研究的重要啟示[J].腫瘤時訊,2008,27(2):39.

Analysis of the Benefit From the Treatment of Mezzo Neuropathic Cancer Pain with Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets

XIE Xiao-yuan, CHEN Li-ming, LI Xiao-jie, LIU Ze-wa

(Department of Onoclogy, First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou 515041, China)

ObjectiveTo approach the efficacy and feasibility of the treatment of mezzo neuropathic cancer pain with Oxycodone hydrochloride controlledrelease tablets.MethodsPatients with mezzo neuropathic cancer pain (n=66) were randomly divided into two groups.Oxycodone hydrochloride controlledrelease tablets were took orally in group A, and tramadol hydrochloride sustained-release tablets were took orally in group B.The difference of pain intensity, life quality, remission rate of pain and the adverse reaction were contrast between the two groups before and after the treatments.ResultsThe numerical rating scale (NRS) score of group A was lower than group B on the 1st, 2nd day after the treatments (P＜0.05). On the contrary, the Karnofsky (KPS) score of group A was higher than group B at the same time(P＜0.05). The remission rate of pain was 93.9% in group A on the 1st day after the treatments, which was 18.2% in group B. The difference was obvious extremely(P＜0.01).The main adverse reactions included constipation,dizziness, nausea and vomiting. The incidence rates of the latter two were different obviously from each other between the two groups(the rate of group A was lower than group B,P＜0.05).ConclusionOxycodone hydrochloride controlled-release tablets is pretty effective and feasible clinically in the treatment of mezzo neuropathic cancer pain.

Mezzo neuropathic cancer pain; Oxycodone hydrochloride controlled-release tablets; Analgesia

R739.4

B

1671-8194（2013）18-0033-03