含氟化療方案治療晚期胃癌的臨床觀察

仲幾春徐 娟徐 彬

（1 江蘇沭陽(yáng)仁慈醫(yī)院腫瘤科，江蘇 沭陽(yáng) 223600；2 江蘇沭陽(yáng)縣中醫(yī)院腫瘤科，江蘇 沭陽(yáng) 223600）

含氟化療方案治療晚期胃癌的臨床觀察

仲幾春1徐 娟1徐 彬2

（1 江蘇沭陽(yáng)仁慈醫(yī)院腫瘤科，江蘇 沭陽(yáng) 223600；2 江蘇沭陽(yáng)縣中醫(yī)院腫瘤科，江蘇 沭陽(yáng) 223600）

目的 比較SC、XP、 FOLFOX、CF、DCF等化療方案治療晚期胃癌的效果。方法 回顧分析48例分別采用SC、XP、FOLFOX、CF及DCF多種治療方案的初治晚期胃癌患者：采用方案根據(jù)患者的一般情況、經(jīng)濟(jì)條件或者患者從上級(jí)醫(yī)院帶來的方案。每28天為1個(gè)療程，完成2個(gè)周期的化療后，評(píng)估患者的近期療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果 含氟方案總的近期療效54.1%。常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，惡心嘔吐，肌肉酸痛，疲乏，脫發(fā)，患者均基本可耐受。結(jié)論 晚期胃癌患者應(yīng)用含氟方案近期療效較好，不良反應(yīng)可以耐受，值得臨床參考。

晚期胃癌；化學(xué)治療；含氟脲嘧定方案

據(jù)Parkin等報(bào)道，全世界在2002年新診斷惡性腫瘤病例數(shù)為10900000，因癌癥死亡病例數(shù)為6700000[1]。中國(guó)每年胃癌新發(fā)人數(shù)居世界第2位，居中國(guó)消化道腫瘤第1位。中國(guó)胃癌人數(shù)約占世界胃癌人數(shù)的50%。在全球范圍內(nèi)，胃癌占據(jù)癌癥死因的第二位，是消化系統(tǒng)最常見腫瘤，占消化系統(tǒng)腫瘤死亡人數(shù)的50%。胃癌的5年生存率在20%～30%，晚期胃癌5年生存率＜5%，平均生存期6～9個(gè)月。大部分的胃癌患者多在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上；即使是早期患者在根治手術(shù)后仍有50%會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。目前胃癌的治療仍是以手術(shù)治療為主的綜合治療。由于超過50%的胃癌患者在確診時(shí)已屬于晚期而無(wú)法手術(shù)，即使接受了積極的根治性手術(shù)仍有60%以上的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。對(duì)于不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，化療是唯一有效的治療方法。本文分析了2009年1月至2012年12月治療的48例晚期胃癌患者，采用多種不同化療方案治療的近期療效及其相關(guān)毒副反應(yīng)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月至2012年12月我縣收治的晚期胃癌患者共48例，男43例，女5例；年齡23～77歲，中位年齡56歲；臨床分期：ⅢB期6例，Ⅳ期42例；病理分型：低分化腺癌16例，中分化腺癌18例，黏液腺癌7例，印戒細(xì)胞癌4例，管狀腺癌2例，未分化癌1例；轉(zhuǎn)移部位：腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移1例，食管轉(zhuǎn)移1例。均為初治病例，Kamofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。所有患者均有可評(píng)價(jià)病灶，肝腎功能、血常規(guī)及心電圖等指標(biāo)均正常，無(wú)明確化療禁忌，簽署書面知情同意書后行含氟方案治療。

1.2 治療方案

幾種化療方案如下：①SC方案：替吉奧40mg，一天兩次；順鉑20mg靜脈滴注，連用5d。連用二周期評(píng)定療效。②XP方案：卡培他濱1000 mg，一天兩次；順鉑20mg靜脈滴注，連用5d。連用二周期評(píng)定療效。③FOLFOX方案：第1天，奧沙利鉑100/m2靜脈滴注2h，第（1～2）天，亞葉酸鈣（CFleucovorin）100 mg 靜脈滴注2h；第（1～5）天，氟脲嘧啶（5-FU）500mg/m2泵持續(xù)靜脈滴注46h；1次/2周，4周為一周期，連用二周期評(píng)定療效。④DCF方案：第（1～5）天，亞葉酸鈣（CFleucovorin）100 mg 靜脈滴注2h；第（1～5）天，氟脲嘧啶（5-FU）500mg，靜脈滴注多西連用5d；他賽75mg/m2靜脈滴注1h，用多西他賽前使用地塞米松10mg靜推，順鉑20mg靜脈滴注，連用5d；每4周為一周期，連用二周期評(píng)定療效。⑤ECF（EPI+DDP+5FU），奧沙利鉑150mg第1天；氟脲嘧啶（5-FU）500mg，靜脈滴注多西連用5d；表阿霉素60mg第2天靜滴。連用二周期評(píng)定療效。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)定采用彩超、CT或MRI觀察病灶大小，按RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。毒副反應(yīng)按WHO（1998年）標(biāo)準(zhǔn)，分為（0～Ⅳ）度。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

幾種治療方案的總有效率（RR）為54.1%，見表1。

表1 含氟方案治療胃癌肝轉(zhuǎn)移近期療效評(píng)價(jià) 例（%）

2.2 毒副反應(yīng)

幾種方案的主要毒副反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，由于預(yù)防性應(yīng)用了5-羥色胺受體阻斷劑，藥物所致的嘔吐程度明顯減輕（對(duì)使用順鉑組，一天兩次使用）。幾組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床上仍然觀察到，不含順鉑的治療方案嘔吐的程度較含順鉑的方案輕。骨髓抑制以多西紫杉醇方案較其他幾組高，但幾組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外腹瀉、口腔炎、肝損害及末梢神經(jīng)炎的發(fā)生率均較低（表2）。

表2 48例患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

晚期胃癌預(yù)后較差，中位生存期平均9個(gè)月，如經(jīng)過系統(tǒng)治療可延長(zhǎng)生存期，保證患者的生活質(zhì)量。胃癌全身化療是當(dāng)今臨床難題，經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)研究探索，循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）曾一度譽(yù)為“金標(biāo)準(zhǔn)”的化療方案，也未能承受時(shí)間考驗(yàn)而落敗，迄今還沒有標(biāo)準(zhǔn)方案。5-FU是治療胃癌的常用藥物，為抗代謝類、作用于S期的細(xì)胞周期特異性藥物，但半衰期短，腫瘤選擇性差，故副作用相對(duì)較大。以5-FU的前體藥物卡培他濱、替吉奧與順鉑聯(lián)合治療晚期胃癌有效率為55%～72%，中位生存期11～12個(gè)月。近年來，新藥如紫杉類（Paclitaxel、Docetaxel）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）、伊立替康（Irinotecan）以及口服嘧啶類的卡培他濱（Capecitabin）、替吉奧膠囊（S-1）等的應(yīng)用，一定程度上促進(jìn)了胃癌化療的發(fā)展，其中以紫杉類藥物的應(yīng)用較為突出，文獻(xiàn)報(bào)道亦較多。多西紫杉醇是一種半合成藥物，能促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制微管蛋白解聚，從而形成穩(wěn)定的非功能性微管束，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖，阻斷細(xì)胞在G2/M期[2]。腫瘤細(xì)胞在G2/M期被阻滯后，大部分細(xì)胞發(fā)生壞死和凋亡，多西紫杉醇的這一作用是紫杉醇的2倍，對(duì)微管結(jié)合部位的親和力也是紫杉醇的2倍。由于細(xì)胞內(nèi)藥物濃度比紫杉醇高3倍，且在細(xì)胞內(nèi)潴留時(shí)間較長(zhǎng)，因此，多西紫杉醇抗腫瘤活性高于紫杉醇[3]。

雖然晚期胃癌至今還沒有國(guó)際公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但這至少說明三點(diǎn)：一是晚期胃癌藥物治療方案的選擇存在明顯的地域差異，如美洲多選擇CF方案作為參照方案，在歐洲則是ECF方案，而日本則選擇5-FU及其前體藥物作為一線參照方案。二是胃癌的異質(zhì)性是最突出的，可以因其發(fā)生的部位、病理類型、分子特征以及患者的個(gè)體差異等對(duì)治療反應(yīng)不同、預(yù)后也完全不同。所以目前我們認(rèn)為，胃癌不是一種疾病，而是一組疾病。化療療效不像乳腺癌那樣令人很滿意，三是化療新藥及其組合以及分子靶向藥物不斷聯(lián)合應(yīng)用，使晚期胃癌的藥物治療方案日新月異。在臨床實(shí)踐中，藥物治療方案的選擇，除了應(yīng)依照晚期胃癌的治療指南外，還必須根據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)體化的治療方案的制定，以達(dá)到既延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存時(shí)間，也提高了他們的生存質(zhì)量。

迄今為止，大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的新藥應(yīng)用于晚期胃癌的治療，多數(shù)為兩種方案之間的比較，而臨床上使用的化療方案種類并不局限于某兩種方案之間的選擇。本研究旨在通過目前較為常用的幾種方案近期療效和毒副反應(yīng)的比較，為臨床治療方案的選擇提供較為客觀的依據(jù)。作者對(duì)多種方案進(jìn)行了回顧性分析，其結(jié)果（有效率51.4%）與文獻(xiàn)報(bào)道的相似，劉天舒教授在中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)上報(bào)道：4周期的新輔助化療能顯著提高病理學(xué)完全緩解率（pCR）。以后在臨床上可以嘗試。不良反應(yīng)發(fā)生率比較高，基本可以耐受。

4 體 會(huì)

①胃癌有轉(zhuǎn)移，盡管新輔助化療后有手術(shù)可能，但與大腸癌相比，預(yù)后還會(huì)很差，故少數(shù)胃癌要以全身治療為主，不必強(qiáng)調(diào)化療。②晚期胃癌患者化療方案的優(yōu)化，是提高生活質(zhì)量和改善生存期的重要保證，同時(shí)也為將來的手術(shù)前后的治療提供重要參考方案，如三藥聯(lián)合，特別是聯(lián)合靶向藥物等。對(duì)有希望手術(shù)的患者絕不放棄。一定要積極想辦法治療。③很多患者家屬為是否化療而糾結(jié)，特別是老年患者，本人認(rèn)為若家屬不積極化療，不必反復(fù)勸其化療；即使口服卡培他濱或者是替吉奧膠囊（S-1），患者也有可能不能接受。因?yàn)楸旧砑膊【陀邢婪磻?yīng)。④處理好藥物、宿主、腫瘤間的關(guān)系：化療過程中應(yīng)不斷注意分析、掌握這三大因素關(guān)系的發(fā)展與變化，促成這些因素的協(xié)同方面，有利于消滅癌細(xì)胞、減輕對(duì)宿主的損害，以期在避免“化療死”（chemotherapy death）。⑤靶向藥物價(jià)格昂貴，而延長(zhǎng)總生存期有限，因此找出其相關(guān)的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物以篩選優(yōu)勢(shì)獲益人群[4]。⑥在依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行5-FU劑量調(diào)整的研究中，可先篩選DPD的活性，遇到無(wú)活性或活性極低者，應(yīng)檢測(cè)DPD基因表型，如為DPD*2A則避免應(yīng)用5-FU或其衍生物。此外，應(yīng)根據(jù)5-FU血藥濃度，使個(gè)體化用藥后的血藥濃度維持在有效范圍，以進(jìn)一步抬高化療的療效及減少不良反應(yīng)[5]。

[1] 孫燕,石頭凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版, 2007.

[2] Findly M,Cunninghaln D,Norman A,et al.A phase II study in advanced gastro esophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with continuous infusion 5-fluorouracil (ECF) [J]. Annoncol,1994,5(7):609-616.

[3] 王奇路.腫瘤科主治醫(yī)生800問[M].北京:北京醫(yī)科大學(xué)·中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1998:272-273.

[4] 高丹丹,劉磊.晚期胃癌化療及分子靶向治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(23):1978-1980.

[5] 蔡迅,薛鵬.氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測(cè)在進(jìn)一步抬高晚期胃癌化療療效及減少不良反應(yīng)預(yù)測(cè)中的作用[J].腫瘤,2011,31(10):930-936.

Clinical Observation of Fluorine-containing Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

ZHONG Ji-chun1, XU Juan1, XU Bin2
(1 Department of Oncology, Shuyang Renci Hospital, Shuyang 223600, China; 2 Department of Oncology, Shuyang Hospital of TCM, Shuyang 223600, China)

Objective Comparing different chemotherapy regimen SC, XP, FOLFOX, CF, DCF model, such as chemotherapy regimens for the treatment of advanced gastric cancer. Methods Retrospective analysis of 48 cases with SC, XP, FOLFOX, CF and DCF model a variety of early treatment of patients with advanced gastric cancer: Using scheme according to the patient's general condition ,economic conditions or brought from the superior hospital patients with solution. The cycle of the chemotherapy was 28 days was given for 2cycles Evaluate the recent curative effect and adverse reaction of patients. Results The total effective rate (CR + PR) was 54.1%. Common adverse events were hematological toxicity, nausea, vomiting, muscle aches, fatigue, hair loss. The adverse reactions are well tolerated. Conclusion Containing fluorouracil scheme chemotherapy for advanced gastric cancer can improve the curative effect, reduce the chemotherapy reaction, and improve the quality of life. Is worth for clinical reference.

Advanced gastric cancer; Chemotherapy regimen; Containing fluorouracil scheme

R735.2

B

1671-8194（2013）27-0039-02