辛伐他汀對維持性血液透析患者氧化應激及微炎癥狀態的影響

楊 鐵

（湖南省益陽市中心醫院腎移植中心，湖南 益陽 413000）

辛伐他汀對維持性血液透析患者氧化應激及微炎癥狀態的影響

楊 鐵

（湖南省益陽市中心醫院腎移植中心，湖南 益陽 413000）

目的 探討辛伐他汀對維持性血液透析（MHD）患者氧化應激及微炎癥狀態的影響。方法 選擇80例尿毒癥血透患者分為兩組，單純血透組和辛伐他汀治療組患者各40例，觀察治療前后血清中丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD）和血清總抗氧化物能力（T-AOC）等氧化指標以及血清C-反應蛋白、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥指標的變化。結果 研究組給予辛伐他汀治療后，患者MDA、CRP、IL-6和TNF-α較治療前和對照組明顯降低（P＜0.05），SOD活性、T-AOC活性較治療前升高（P＜0.05），而對照組治療前后各項指標差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 辛伐他汀能在一定程度上改善MHD患者的氧化應激和微炎癥狀態，且不良反應少，具有廣泛的臨床應用潛能。

辛伐他汀；維持性血液透析；氧化應激；微炎癥狀態

研究發現，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的尿毒癥患者體內存在氧化應激及微炎癥狀態，二者關系密切，互為因果，與患者動脈粥樣硬化、貧血、營養不良、促紅細胞生成素抵抗及感染等密切相關，導致MHD患者并發癥多且預后不良，是增加MHD患者病死率的重要因素[1]。隨著對他汀類藥物作用的不斷認識，發現其在氧化應激及微炎性反應的治療中可能發揮重要作用。本研究旨在檢測MHD患者的氧化應激和微炎癥狀態以及辛伐他汀治療后炎癥標志物的變化，同時觀察辛伐他汀對血液透析患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2013年1月至2013年3月在我院住院和門診接受維持性血液透析患者80例，其中男37例，女43例，年齡35～77（55.8±17.2）歲，患者均常規血液透析3個月以上，平均透析齡（32.63±25.71）個月，透析頻率2～3次/周，3～4h/次，Kt/V維持＞1.2。原發病包括原發性腎小球疾病13例、糖尿病腎病27例、高血壓腎病17例、痛風性腎病13例、多囊腎3例、缺血性腎病3例、梗阻性腎病2例，其他2例原發病不明。排除在1個月內有臨床可發現的急、慢性感染、急性冠脈綜合征、甲狀腺疾病、免疫性疾病等患者。據自愿、隨機原則，40例分到研究組，年齡35～75（54.9±16.8）歲，40例分到對照組，年齡36～77（56.6± 16.7）歲，兩組年齡、性別、病程、導致尿毒癥的原發病類型等指標比較，差異均無顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均給予改善貧血、調節血壓、血糖、鈣磷代謝等相應基礎治療。對照組規律血液透析，研究組在對照組治療基礎上加服辛伐他汀（商品名舒降之，美國默沙東公司）20mg，每日1次，共治療12周。所有受檢對象均在禁食10h后抽取清晨肘正中靜脈血，對照組、研究組在治療前、治療12周后各抽取血標本3mL，2h內分離血清，置于-70℃冰箱保存，同批檢測氧化應激和微炎癥指標。免疫比濁法檢測CRP，試劑盒由美國Beckman-Coulter公司提供提供，嚴格按照說明書進行操作；采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清IL-6和TNF-α，試劑盒分別由圳晶美有限公司提供，嚴格按說明書進行測定；采用硫代巴比妥酸比色法測定血清MDA，羥胺法測定血清SOD，TBARS生成抑制法測定血清T-AOC，試劑盒由京建成生物研究所提供，具體操作方法參照試劑盒說明書。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 對照組和研究組治療前后氧化應激水平變化的比較

治療前兩組血清MDA、SOD和T-AOC基礎水平沒有統計學差異，治療后研究組血清MDA水平較治療前明顯降低（P＜0.05），SOD和T-AOC較治療前明顯升高（P＜0.05），而對照組沒有明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組同對照組相比較：研究組在降低MDA，升高SOD和T-AOC方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；見表1。

表1 對照組和研究組治療前后氧化應激水平變化的比較（）

表1 對照組和研究組治療前后氧化應激水平變化的比較（）

注：與同組治療前比較▲P＜0.05；與對照組對應比較，*P＜0.05

組別nMDA(nmol/L)SOD(U/mL)T-AOC(U/L)對照組 治療前409.27±1.5983.46±12.193.28±0.73治療后408.13±1.1589.48±15.603.82±0.90研究組 治療前409.21±1.6385.48±14.153.47±0.82治療后404.83±0.85▲*125.74±23.48▲*7.13±1.35▲*

2.2 對照組和研究組治療前后微炎癥狀態水平變化的比較

治療前兩組血清CRP、IL-6和TNF-α基礎水平沒有統計學差異，治療后研究組血清CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對照組沒有明顯下降，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組同對照組相比較：研究組在降低CRP，IL-6，TNF-α方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；見表2。

表2 對照組和研究組治療前后微炎癥狀態水平變化的比較()

表2 對照組和研究組治療前后微炎癥狀態水平變化的比較()

注：與同組治療前比較▲P＜0.05；與對照組對應比較，*P＜0.05

組別nCRP(ng/mL)IL-6(ng/mL)TNF-α(ngmL)對照組 治療前4011.28±1.677.69±1.31183.55±21.45治療后4010.59±1.486.95±1.05173.59±16.38研究組 治療前4011.68±2.157.80±1.35177.87±20.45治療后405.79±1.13▲*2.75±0.72▲*91.83±12.46▲*

2.3 辛伐他汀副反應觀察

40例辛伐他汀治療患者，12周后均未出現橫紋肌溶解癥等嚴重副反應，僅1例丙氨酸轉氨酶輕度升高，予保肝治療后丙氨酸轉氨酶下降。2組患者治療12周后均無明顯高鉀、咳嗽、胃腸道不適等不良反應。

3 討 論

慢性腎功能衰竭（CRF）可發生于各年齡段，預后嚴重，目前，血液透析作為終末期腎臟疾病替代治療方法之一已經廣泛開展，透析技術較前明顯進步，維持性血液透析（MHD）患者的長期生存率顯著提高，但長期透析的并發癥仍是威脅透析患者生存質量的重要因素。近年來，有關影響血液透析患者預后的因素及改善措施的研究一直研究的熱點，其中血液透析患者微炎癥狀態與其預后的關系已引起大家的重視，微炎癥狀態是導致尿毒癥血透患者營養不良、貧血和高發動脈粥樣硬化性心血管疾病的原因之一，是決定MHD患者生存率的重要因素，認為微炎癥的程度可能是預示血液透析患者預后的指標[2]。維持性血液透析患者既使沒有明確的感染，慢性炎性反應是普遍存在的，產生炎癥的因索很多，主要有慢性腎功能衰竭相關因素及透析相關因素。有研究證實內毒素以及細菌肽聚糖、胞壁酰肽等細菌分解產物可以通過完整的透析膜入血，內毒素入血通過激活體內的單核巨噬細胞系統產生炎性介質及促發呼吸爆發使機體的氧化應激水平增加，增加細胞因子釋放，導致微炎癥，加速動脈粥樣硬化[3]。氧化和抗氧化的平衡是維持人體內環境穩定的重要因素之一，MHD患者體內存在氧化應激增強和氧自由基清除系統損傷，使氧自由基升高，形成了氧化和抗化氧失衡，這亦是導致透析相關性疾病的主要因素之一[4]。尿毒癥患者存在明顯的微炎癥和氧化應激狀態，二者相互促進，微炎癥狀態活化的炎性因子也可以通過白細胞膜上NADPH氧化酶復合物的氧化作用放大氧化應激反應，而氧化應激反應又進一步刺激炎性細胞活化，從而形成“瀑布效應”式惡性循環[5]。他汀類藥物是近十幾年來開發的三羥基三甲基戊二烷輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，有研究表明，他汀類藥物除降脂外，其對炎性反應、細胞黏附、血栓形成、內皮功能等進行調節，特別是具有內在抗氧化特性，但由于化學結構的差異，抗氧化作用的強度和清除自由基的能力有很大差異，其中辛伐他汀清除自由基的作用最強[6]。本研究旨在通過MHD患者加服辛伐他汀治療，觀察治療前后血清氧化應激及炎癥水平變化，探討他汀類藥物對MHD患者氧化應激及微炎癥狀態的作用，并進一步探討炎癥與氧化應激的關系，為改善MHD患者的預后尋找一種切實可靠的方法。

本研究結果表明，治療前兩組血清MDA、SOD和T-AOC基礎水平沒有統計學差異，治療后研究組血清MDA水平較治療前明顯降低（P＜0.05），SOD和T-AOC較治療前明顯升高（P＜0.05），而對照組沒有明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組同對照組相比較：研究組在降低MDA，升高SOD和T-AOC方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；提示維持性血液透析患者普遍存在氧化應激狀態，此時血清MDA水平增加，SOD和T-AOC活性降低，血液透析本身并不能改善氧化應激，而辛伐他汀能有效抑制維持性血液透析患者腎臟氧化應激反應，改善腎臟功能。究其原因可能是[7]：由于透析過程中抗氧化劑的丟失進一步削弱抗氧化系統，從而使血液透析患者處于氧化應激過負荷狀態。而他汀類藥物可通過上調內在抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH2Px）及CAT活性等的表達，增加他們的活性而發揮抗氧化作用[8]。康韜等[9]對42例維持性血液透析的尿毒癥患者應用辛伐他汀治療，研究結果顯示治療組患者辛伐他汀治療1個月后，患者血清SOD水平上升，而MDA水平明顯下降，且與治療前相比有顯著性差異；對照組治療前、后患者血清SOD及MDA水平無顯著性差異，表明辛伐他汀可明顯抑制維持性血液透析患者的氧化應激狀態，這一研究結果與我們相符。我們研究還發現治療前兩組血清CRP、IL-6和TNF-α基礎水平沒有統計學差異，治療后研究組血清CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對照組沒有明顯下降，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組同對照組相比較：研究組在降低CRP，IL-6，TNF-α方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態，血液透析基礎治療并不能清除MHD患者體內的CRP、IL-6和TNF-α，對微炎癥狀態無改善作用，而辛伐他汀能有效改善維持性血液透析患者微炎癥狀態。張曉東等[10]研究結果顯示，80例尿毒癥血透患者經辛伐他汀治療，IL-6、IL-8及TNF-α顯著下降，而非辛伐他汀組IL-6、IL-8及TNF-α與治療前比較差異無統計學意義，這一研究結果與我們的研究相符，提示辛伐他汀可以降低MHD患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平，改善MHD患者微炎癥狀態。辛伐他汀改善MHD患者微炎癥狀態的作用機制如下：抑制巨噬細胞可溶性細胞問黏附分子及金屬蛋白酶的表達，從而抑制炎性細胞聚集，減少炎性因子TNF-α等的分泌[10]；通過減少巨噬細胞等IL-6信使RNA的表達，減少IL-6的合成，并抑制HMG-CoA還原酶的活性，通過減少類異戊二烯前體物質甲醛戊酸的生物轉換，下調IL-6的合成，從而阻斷CRP的生成[11]。

綜上所述，辛伐他汀可以降低MHD患者血清細胞炎性因子水平、減輕微炎性反應，辛伐他汀不良反應少，用藥安全、方便，而且價格便宜值得臨床推廣使用。

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Effects on Oxidative Stress and Microinflammation State of Simvastatin in Maintenance Hemodialysis Patients

YANG Tie
(Department of Kidney Transplantation, Yiyang Central Hospital, Yiyang 413000, China)

Objective To explore the effects on oxidative stress and microinflamma- tion state of Simvastatin in maintenance hemodialysis patients. Methods 80 patients with uraemia who underwent maintenance hemodialysis were divide into simple maintenance hemodialysis group（n=40）and Simvastatin group（n=40, and measured the serum concentrations of MDA, SOD,T-AOC, CRP,IL-6 and TNF-α, then these results was analyzed by statistical methods. Results The level of post-treatment serum MDA, CRP, IL-6 and TNF-α in the research group patients with Simvastatin were significant lower than the prior treatment and the control group（P＜0.01）, and the level of serum SOD and T-AOC were significant higher than the prior treatment and the control group（P＜0.01）. while the level of serum MDA, SOD,T-AOC, CRP,IL-6 and TNF-α in the control group between post-treatment and prior treatment have no statistical significance. Conclusion Simvastatin can alleviate oxidative stress and microinflammation state in maintenance hemodialysis patients, Furthermore, Simvastatin has fewer adverse reactions and a wide area of potential clinical applications.

Simvastatin; Maintenance hemodialysis; Oxidative stress; Microinflammation state

R459.5

B

1671-8194（2013）30-0012-03