地特胰島素聯合格列美脲對肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

陳秀林

當今世界，糖尿病(diabetes mellitus，DM)及其并發癥已成為嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病。有效控制血糖是DM患者的主要治療目標，而胰島素治療是控制血糖的重要手段。地特胰島素注射液(IDet)作為新一代長效基礎胰島素類似物，具有減少體質量增加的優勢［1］。格列美脲作為新一代磺酰脲類(SU)降糖藥物，具有降低體質量和減少低血糖風險的特點，并能有效地改善胰島素抵抗。本研究擬觀察IDet聯合格列美脲對肥胖2型糖尿病(T2DM)患者胰島素抵抗的影響，探討IDet聯合格列美脲對T2DM患者可能的有益作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月至2011年12月我院初診T2DM患者48例，男20例，女28例，年齡45～65歲，平均(57.69±3.90)歲。患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷和分型標準，未接受過口服降糖藥或胰島素治療，無嚴重的急慢性并發癥，無肝腎功能損害。

1.2 方法 在飲食控制與適當體力活動的基礎上，48例患者隨機分為IDet組(n＝24)和中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)組(n＝24)。IDet組，男 9例，女15例，年齡45～63歲，平均(55.38±4.56)歲;NPH組，男11例，女13例，年齡46～65歲，平均(58.00±3.23)歲。2組一般資料比較差異無顯著性(P＞0.05)，具有可比性。2組患者均每日晨起口服格列美脲(亞莫利，賽諾菲安萬特制藥有限公司)1 mg/d起，最大劑量4 mg/d。睡前注射胰島素，其中IDet組使用諾和平(諾和諾德公司)，NPH組使用諾和靈N(諾和諾德公司)。胰島素劑量調整方案:起始劑量為0.15 U/(kg·d)，治療開始每2～3 d監測指端末梢血糖(5點或8點)，血糖平穩后2次/周，根據空腹血糖(FPG)調整胰島素劑量，根據餐后2h血糖(2hPG)調整格列美脲用量。治療目標:FPG(4.4～6.1)mmol/L，2hPG(4.4～7.8)mmol/L，總療程 12周。將血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖事件。所有患者在受試前及療程結束后均測量體質量、身高，計算體質量指數(BMI)，檢測 FPG、胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島抵抗指數(HOMA－IR)＝(FINS)×FPG/22.5及血清脂聯素水平。FPG測定取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法;FINS采用化學發光免疫分析法;HbA1c采用高效液相離子交換層析法;血清脂聯素采用ELISA法。

2 結果

2.1 入組時基線情況比較 2組年齡、BMI、FPG、2hPG和 HbA1c等差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。

2.2 IDet組失訪1例，NPH組失訪2例，故IDet組23例、NPH組22例完成研究。IDet組低血糖事件發生1次，NPH組低血糖事件發生2次，2組均無嚴重低血糖事件發生。

表1 2組患者基線情況比較(±s，n＝24)

表1 2組患者基線情況比較(±s，n＝24)

注:UA:尿酸;BUN:尿素氮;SCr:肌酐;TG:三酰甘油;TC:總膽固醇

項目 IDet組 NPH組年齡(歲)55.38±4.56 58.00±3.23腰圍(cm) 95.00±3.12 96.08±3.63 BMI 31.33±1.78 33.04±1.37 HbA1c(%) 9.50±0.86 10.30±0.96 2hPG(mmol/L) 14.01±0.93 15.11±0.88 FPG(mmol/L) 8.07±0.58 8.38±0.53 UA(μmol/L) 214.57±15.43 219.57±16.89 BUN(mmol/L) 5.32±0.50 5.63±0.46 SCr(μmol/L) 76.92±5.27 69.29±5.96 TG(mmol/L) 1.93±0.38 2.34±0.47 TC(mmol/L)7.12±0.52 7.73±0.53

2.3 治療前 2 組 BMI、FPG、FINS、HbA1c和脂聯素水平無明顯差異(P＞0.05)。治療12周后，IDet組BMI較治療前降低，差異有統計學意義(P＜0.05);NPH組BMI較治療前稍降低，但差異無統計學意義(P＞0.05)。IDet組與 NPH 組 FPG、HbA1c、FINS水平均較治療前顯著下降(P＜0.05)，2組中HOMA－IR均較治療前顯著下降(P＜0.05)。2組間比較，差異也具有統計學意義(P＜0.05)。IDet組和NPH組血清脂聯素水平均較治療前明顯升高(P＜0.05)，其中IDet組血清脂聯素水平較NPH組升高明顯，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前后各項指標變化(±s)

表2 2組治療前后各項指標變化(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與NPH組比較，#P＜0.05

指標IDet組(n＝23)治療前 治療后NPH組(n＝22)治療前 治療后BMI 31.33±1.78 28.02±3.17*33.04±1.37 32.54±3.68 FPG(mmol/L) 8.07±0.58 6.34±1.25* 8.38±0.53 6.46±1.19*HbA1c(%) 9.50±0.86 6.86±1.07* 10.30±0.96 7.05±1.15*FINS(μIU/ml) 12.24±2.23 10.38±3.43* 12.15±2.46 11.51±3.22*HOMA－IR 6.7±5.8 3.4±1.4*# 7.1±6.3 4.6±1.3*脂聯素(mg/L) 26.18±17.69 52.49±20.38b*# 25.94±18.36 43.47±21.60*

3 討論

肥胖T2DM患者普遍存在胰島素抵抗現象，并在整個T2DM病程中持續存在。章曉燕等［2］研究發現，老年新診斷T2DM患者中心性肥胖組的FPG水平及HOMA－IR均高于對照組，提示中心性肥胖患者糖代謝紊亂、胰島素抵抗情況更為嚴重。體質量增加是T2DM起始胰島素治療的主要顧慮之一，通常患者在接受胰島素治療的第一年體質量會增加2.5～7.5 kg［3］。體質量增加可加重胰島素抵抗，使患者需要接受更多的胰島素治療，從而進一步增加體質量，形成惡性循環。IDet是新一代長效基礎胰島素類似物，與其他胰島素相比，IDet具有減少體質量增加的優勢［4］。在本研究中，結果發現 IDet組與 NPH組 FPG、HbA1c、FINS水平均較治療前顯著下降，IDet組BMI較治療前顯著降低，差異有統計學意義;而NPH組BMI較治療前降低，但差異無統計學意義，表明IDet聯合格列美脲治療可以更加有效減少肥胖T2DM患者的體質量增加，進而減少胰島素抵抗。

胰島素抵抗是由多種原因引起，近年來的研究發現，脂肪組織在胰島素抵抗的發生、發展中起著關鍵作用，脂肪細胞因子被認為是胰島素抵抗及T2DM發展的關鍵［5］。脂聯素是脂肪細胞特異分泌的細胞因子，具有增強胰島素敏感性、抗高血糖、抗動脈粥樣硬化等效應。實驗發現低脂聯素水平與T2DM及胰島素抵抗密切相關，Yamauchi等［6］研究了在胰島素敏感度改變的小鼠中脂聯素表達下降與胰島素抵抗呈相關性。因此，脂聯素水平可作為T2DM合并肥胖患者發生胰島素抵抗的監測標準［7］。另有研究表明血清脂聯素濃度與 BMI、FINS和HOMA－IR等呈顯著相關性［8］。本研究發現IDet組和NPH組血清脂聯素水平均較治療前明顯升高，但IDet組血清脂聯素水平較NPH組升高明顯，具有顯著差異。另外，IDet組和NPH組HOMA－IR均較治療前顯著下降，但2組間比較，差異具有統計學意義，這提示IDet聯合格列美脲治療可更好地改善肥胖T2DM患者的胰島素抵抗作用，其可能與肥胖T2DM患者的血清脂聯素水平的升高有關。

格列美脲作為降糖藥，可與胰島B細胞上65 kD亞單位相磺脲類受體結合，結合和解離速度快于其他SU，可改善胰島素分泌和胰島素敏感性，節約內源性胰島素，還可以作用于磷脂酰肌醇(PI)3－激酶殘基改善胰島素敏感性，使脂聯素水平、葡萄糖清除率增加，TNF－α水平顯著下降，從而減少胰島素抵抗［9］。由此可見，格列美脲是SU藥物中比較理想的降糖藥物，其不僅僅適用于胰島B細胞分泌功能受損的非肥胖的T2DM患者，而且同樣適用于胰島素抵抗比較明顯的肥胖的T2DM患者。本研究結果顯示，IDet與格列美脲合用后脂聯素水平升高均較NPH與格列美脲合用后明顯，表明IDet聯合格列美脲治療肥胖T2DM患者后對血清脂聯素的有益影響明顯增強，從而改善胰島素抵抗。但IDet對脂聯素的效應是獨立于格列美脲之外，還是對格列美脲的效應的增強作用尚需要進一步研究。

［1］Zachariah S，Sheldon B，Shojaee－Moradie F，et al.Insulin detemir reduces weight gain as a result of reduced food intake in patients with type 1 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34(7):1487－1491.

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［7］汪學軍，姜志勝，黃佳克，等.2型糖尿病合并肥胖患者脂聯素水平與胰島素抵抗的相關性［J］.中國動脈硬化雜志，2009，17(7):535－538.

［8］盧慧玲，王宏偉，林漢華，等.血漿脂聯素與2型糖尿病胰島素抵抗關系的研究［J］.臨床內科，2003，20(11):594－596.

［9］遲家敏.實用糖尿病學［M］.北京:人民衛生出版社，2009:234.