吡格列酮預防糖耐量受損患者向糖尿病轉化

鄧春榮 范洪偉

（河南鶴壁煤業公司總醫院 ICU科，河南 鶴壁 458000）

吡格列酮預防糖耐量受損患者向糖尿病轉化

鄧春榮 范洪偉

（河南鶴壁煤業公司總醫院 ICU科，河南 鶴壁 458000）

目的 糖耐量受損增加心血管疾病和 2 型糖尿病發生率，對于糖耐量受損干預臨床意義。方法 隨機化雙盲對照研究觀察吡格列酮是否可降低糖耐量受損人群 2 型糖尿病危險。結果 605 例患者參與研究，中位隨訪時間 2.5 年。每 3 個月檢測 1 次空腹血糖，每年進行1 次糖耐量檢測。吡格列酮干預組轉化為 2 型糖尿病發生率為 2.2%/年，對照組為 7.8%/年，吡格列酮組轉化為糖尿病的危險比為 0.28，95%CI0.16 ～ 0.50，P ＜ 0.001）。轉化為正常糖耐量結果者吡格列酮組為 48%，對照組為 26%（P＜ 0.001）。與對照組比較，吡格列酮治療顯著降低空腹血糖水平（P ＜ 0.01）、餐后 2h 血糖和糖化血紅蛋白（P ＜ 0.001）。結論 與對照組比較，吡格列酮降低糖受損患者轉化為2型糖尿病發生率。

糖耐量；2型糖尿病；吡格列酮；血糖

2型糖尿病嚴重危害人類健康，其發生率呈上升趨勢[1，2]。小血管和大血管并發癥是2 型糖尿病常見并發癥，且與高血糖的病程和嚴重程度相關[3]。2型糖尿病的自然病史已經明確，由于胰島細胞功能障礙及胰島素抵抗而發生糖耐量受損最終發生2型糖尿病[4]。由于高血糖在糖尿病小血管和大血管病變起關鍵作用[3,5,6]，因此，對于高血糖的早期干預可能會阻止或延遲疾病的發生或進展。研究表明，糖耐量受損轉化為2型糖尿病的發生率可因生活方式調整、二甲雙胍應用等而降低[7]。體質量減低也可降低轉化為2型糖尿病的概率。文獻報道曲格列酮對于女性妊娠期能降低2型糖尿病發生率高達55%[8]，但這一藥物不能長期使用。一項研究應用羅格列酮降低糖耐量受損成人轉化為2型糖尿病效果達62%，但其心血管安全性令人擔憂[9]，臨床應用受到限制。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機制與胰島素的存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個胰島素促分泌藥。其作用機制是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γPPAR-γ 1 ，PPAR-γ的活化可調節許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關基因的轉錄。本研究的目的在于觀察吡格列酮對糖耐量受損患者預防轉化為2型糖尿病的作用。

1 資料與方法

1.1 患者

選擇標準：年齡≥18歲；性別不限；有糖耐量受損證據（糖耐量試驗2h血糖值7.8 to 11.0 mmol/L）；體質量指數（BMI）≥25；空腹血糖值5.3～6.9 mmol/L后有糖尿病危險因素1種以上。受試對象隨訪至其達到主要終點：糖尿病、退出研究、失訪、或完成試驗。

1.2 研究設計

所有研究對象均知情同意。入選患者進行30min的飲食指導。所有對象均與早晚8時進行空腹口服糖耐量檢測。每15 min檢測1次血糖、胰島素、C-肽。基礎血壓、身高、體質量、腰圍、HbA1c、血脂、尿液檢查、計算微量白蛋白與肌酐比值、電解質檢測。入組前、入組18個月、研究結束時分別進行1次高分辨B型超聲檢查，評估頸總動脈壁情況。應用雙能X線吸光檢測儀（DXA）檢測體脂含量。

研究對象分為兩組：A組給予吡格列酮30mg/d，B組不接受吡格列酮藥物。第1年分別于2、4、6、8、10及12月時進行診查，此后每3月診查1次。診查包括：體質量、血壓、脈搏、水腫程度、空腹血糖。HbA1c水平、轉氨酶水平每6個月檢測1次。每年進行1次糖耐量試驗。

1.3 觀察指標

主要的觀察終點為轉化為糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖耐量試驗2h血糖≥11.1 mmol/L）。胰島素敏感性由口服糖耐量試驗結果計算[10]；胰島細胞功能計算應用公式：ΔI0-120/ΔG0-120 × Matsuda 指數，ΔI0-120/ΔG0-120 表示口服糖耐量試驗120min期間血糖和血漿胰島素增加平均值。

1.4 統計學分析

本研究資料采用SPSS13.0軟件進行分析。計數資料以均數±標準差（χ—±s）表示，組內和組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結 果

2.1 患者

605例研究對象平均年齡（52.3±4.5）歲，男性332例占54.9%。BMI為（34.5±0.4）。405例患者空腹血糖和糖耐量異常，200例患者單獨糖耐量異常（表1）。HbA1c、空腹血糖、2h血糖基礎值分別為5.50±0.04%、5.8±0.02mmol/L、9.32±0.06mmol/L。

2.2 隨訪

中位隨訪時間為2.5（平均2.2）年，對照組302例患者發生54例糖尿病（17.9%），研究組303例發生糖尿病18例（5.9%）；年度發生率分別為8.1%和2.7%（P＜0.001）。吡格列酮組發生糖尿病的危險比為0.28（95%，CI0.16～0.49；P＜0.001）。吡格列酮組128例（42.2%）、對照組68例（22.5%）糖耐量恢復正常（P＜0.001）。至研究期末，吡格列酮組有108例（35.6%）、對照組42例（13.9%）體質量增加≥10%；吡格列酮組66例（21.8%）出現明顯水腫，對照組出現明顯水腫者12例（4.0%）。

2.3 吡格列酮的作用

吡格列酮對不同年齡、性別、體質量、空腹血糖等亞組預防糖尿病作用相似。吡格列酮組和對照組使空腹血糖降低相差（0.2±0.06）mmol/L、2h血糖降低相關（0.8±0.17）mmol/L。HbA1c水平兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.001），對照組增加（0.20±0.02）%，吡格列酮組無變化。兩組體質量、BMI、體脂分別增加差異有統計學意義（P＜0.01），而吡格列酮組增加更顯著。

表1 研究對象的基本特征

兩組患者血壓基礎值及隨訪期間血壓比較差異無統計學意義。與對照級比較，吡格列酮組降低轉氨酶更顯著（P＜0.001）。高密度脂蛋白膽固醇水平吡格列酮組由（2.2±0.06）mmol/L上升為（2.7± 0.06）mmol/L，對照組由（2.3±0.06）mmol/L上升為（2.5±0.04）mmol/L（P=0.008。甘油三酯水平吡格列酮組由（7.2±0.42）mmol/L下降為（6.1±0.22）mmol/L（P＜0.01），對照組由（6.9±0.25）mmol/L下降為（6.30±0.22）mmol/L（P＞0.05），組間比較差異顯著（P＜0.05）。

應用Matsuda指數檢驗胰島素敏感性，吡格列酮組由基礎值4.31± 0.24增加為7.65±0.34，對照組4.31±0.30 to 5.23±0.31，P＜0.001）.應用糖耐量試驗確定胰島素敏感性，吡格列酮組與對照組比較仍然具有顯著差異。考慮胰島素抵抗對胰島素分泌指數的影響，根據口服糖耐量試驗計算（I0-120/ΔG0-120×Matsuda指數），亦顯示吡格列酮組較對照組增加顯著（分別為3.43±0.12增加到5.44±0.31、3.81± 0.30增加到4.20±0.20，P＜0.005）。相似的是，胰島素分泌-胰島素抵抗指數，由糖耐量試驗標本數據計算，吡格列酮組增加亦顯著（分別為848±65～1186±113、824±47～832±57，P＜0.01）。

頸動脈內膜厚度增加吡格列酮組較對照組緩慢。研究中期兩組間差異為16.4%，研究期末為31.5%（P＜0.05）。尿微量白蛋白與肌酐比值兩組均輕微降低，分別為（1.85±0.2）～（1.53±0.2）mg/g、（1.47±0.3）～（1.25±0.3）mg/g，P=0.20。

2.4 不良反應

對照組121例、吡格列酮組148例出現不良反應（P＜0.05）。對照組水腫20例，吡格列酮組41例（P=0.006）。心血管相關事件吡格列酮組27例，對照組23例；兩組各有2例出現心力衰竭；吡格列酮組死亡4例，對照組死亡5例。

3 討 論

雖然糖耐量受損患者存在胰島素抵抗和胰島細胞功能喪失是糖尿病的先期表現[11]，組織學研究表明空腹高血糖異常患者較正常空腹血糖人群胰島細胞群減少，2/3的患者存在糖耐量受損。10%左右的患者發生糖尿病眼病，這些患者中周圍神經病變亦十分多見。由于2型糖尿病特征性病理生理缺限和微小血管病變是糖耐量受損患者的明顯特征，因而，在患者糖耐量受損期采取措施以預防糖尿病發生具有重要意義。

生活方式干預能有效降低糖耐量受損患者向糖尿病轉化[12]，目前仍然是主要的預防措施。但是，盡管改變生活方式仍然有許多患者存在2型糖尿病危險因素[4]，二甲雙胍降低糖尿病轉化概率達30%，但體質量增加令人擔憂[6]。噻唑烷二酮類藥物也能有效降低糖耐量受損向糖尿病轉化[8]。本研究表明，吡格列酮便糖尿病轉化率降低72%，較之生活方式改變（58%）和其他噻唑烷二酮類（52%～62%）略高。患者回復正常糖耐量比例吡格列酮高于對照組。吡格列酮組平均體質量增加3kg。不過，體質量增加越多，胰島素敏感性和胰島細胞功能改善越顯著，HbA1c降低越明顯[9]。體質量增加對心血管危險的影響難以確定，但有研究表明體質量增加3.6kg并不增加心血管終點的構成[10]。

對于糖耐量受損患者觀察微血管預后幾乎是不可能的，因為需要大樣本和長期的觀察。但是，如果可以防止或是延遲糖尿病高血糖的發生，則可能會使微血管并發癥延緩。本研究中，空腹和2h血糖水平及HbA1c水平在吡格列酮組顯著低于對照組。兩組間HbA1c水平差異小是不足為奇的，因為HbA1c基礎值較低。不過，血糖進一步分組可能會對微血管病變有影響。

與對照組相比，吡格列酮與較低的舒張壓相關，且伴有較高HDL膽固醇水平，頸動脈內膜厚度有所減低。頸動脈內膜厚度與心血管事件高度相關，隨時檢測其變化具有預測價值[11]。研究結果表明，吡格列酮對于動脈粥樣硬化性心血管病變具有預防作用，這與一項研究報道冠狀動脈斑塊數量和死亡率、非致死性心肌梗死、卒中等終點相一致[5]。水腫和體質量增加吡格列酮組較對照組多見，這與先前報道[7,9]一樣，水腫的原因尚難定論。充血性心力衰竭的病例不多見。

總之，對于糖耐量受損患者應用吡格列酮治療降低糖尿病危險，雖然其顯著增加水腫和使體質量增加。每治療18例患者1年內可防止1例患者發生糖尿病。應用吡格列酮可改善舒張壓，增加HDL膽固醇水平，血清轉氨酶水平降低，延緩頸動脈內膜增厚進程。這些作用對于糖尿病的長期并發癥的影響仍待確定[12-13]。

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