吉西他濱聯合長春瑞濱用于轉移性鼻咽癌二線治療的臨床觀察

馬慧敏* 林燕鋒 袁 霞

（惠州市中心人民醫院腫瘤內科，廣東 惠州 516000）

吉西他濱聯合長春瑞濱用于轉移性鼻咽癌二線治療的臨床觀察

馬慧敏* 林燕鋒 袁 霞

（惠州市中心人民醫院腫瘤內科，廣東 惠州 516000）

目的 評價吉西他濱聯合長春瑞濱二線治療晚期鼻咽癌的近期療效和毒性反應。方法 38例均為含順鉑方案一線化療失敗的晚期鼻咽癌患者，接受吉西他濱聯合長春瑞濱方案治療，吉西他濱1000mg/m2靜脈滴注30min，d1、d8，長春瑞濱25mg/m2靜脈推注，d1、d8，每21d重復一次。結果 38例共完成167個周期的治療，中位數4周期，范圍2～6周期，均可評價療效，其中CR5例，PR20例，SD9例，PD4例，客觀有效率(CR+PR)65.8%，中位緩解時間5.6個月。中位疾病進展時間6.2個月，中位生存期16.2個月；1年生存率65.8%，2年生存率44.7%。不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、末梢神經毒性及胃腸道反應。結論 吉西他濱聯合長春瑞濱二線治療轉移性鼻咽癌患者，初步觀察療效可，毒副作用可耐受，值得臨床進一步研究。

吉西他濱；長春瑞濱；轉移性鼻咽癌；化學治療

鼻咽癌是我國常見的頭頸部惡性腫瘤，多數患者發現時已進入晚期，鼻咽癌95%以上屬于低分化癌，惡性程度高，生長快，易出現遠處轉移，遠處轉移占鼻咽癌的21.2%～41.8%[1]。有文獻報道，已發生遠處轉移的鼻咽癌患者治愈率極低，2年生存率低于10%，如患者不接受治療，中位生存期11.9個月，而接受化療者中位生存期16.6個月，3年生存率14.1%[1]。轉移性鼻咽癌姑息性化療的一線首選方案為DDP+5-FU，其有效率達60%～83%，中位緩解時間7個月[2,3]，二線治療目前無標準方案。本文對2006年1月至2010年5月我科用吉西他濱聯合長春瑞濱二線治療轉移性鼻咽癌的病例資料進行回顧性分析，初步探討其在轉移性鼻咽癌二線治療的應用價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

①經病理組織學確診的鼻咽癌。②年齡18～65歲。③經影像學確診肝、肺、骨轉移，有可測量病灶。④既往接受含順鉑方案治療無效或緩解后再次進展。⑤全身功能狀態（ECOG）評分0～2分。⑥肝腎功能及外周血象、心電圖基本正常。⑦預計生存期＞3個月。

1.2 病例資料

2006年1月至2010年5月共入選38例患者，男31例，女7例，年齡18～65歲，平均45.2歲，均為鼻咽部低分化鱗癌，入組前接受過以DDP+5-FU為主的多周期化療。肺轉移11例，肺及骨同時轉移13例，肝轉移6例，肝及肺同時轉移6例，肝及骨轉移2例，所有病例均完成2周期以上觀察方案化療。

1.3 化療方案

吉西他濱1000mg/m2靜脈滴注30min，d1、d8，長春瑞濱25mg/m2靜脈推注，d1、d8，每21d重復一次。所有患者均化療2療程以上，化療前均加用5-羥色胺受體阻滯劑止吐，常規檢查血常規和肝腎功能，白細胞或中性粒細胞Ⅱ度下降時開始使用G-CSF，如果出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，下一療程即預防性使用G-CSF。

1.4 評價標準

客觀療效評價按WHO實體瘤客觀療效評價標準，分CR、PR、SD、PD。CR及PR視為有效，骨轉移灶不作為療效評價目標病灶。不良反應評價按NCI標準分為Ⅰ～Ⅳ級，化療2周期后評價療效。

2 結 果

2.1 療效

全組38例患者均可評價療效，全組共完成167個周期（中位數4周期，范圍1～6周期），CR5例(13.2%)，PR20例(52.6%)，SD9例(23.7%)，PD4例，客觀有效率(CR+PR)65.8%，中位緩解時間5.6個月。隨訪到2012年5月，無失訪病例，死亡21例，中位疾病進展時間6.2個月，中位生存期16.2個月；1年生存率65.8%，2年生存率44.7%。

2.2 不良反應

38例患者共接受167個周期化療，均可評價不良反應。不良反應主要表現為骨髓抑制， Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生率為23.7%(9/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降2例(5.3%)，沒有因血小板下降而導致出血的患者；Ⅲ度貧血發生率為2.6%(1/38)，無Ⅳ度貧血患者。胃腸道反應發生率為60.5%(23/38)，Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應發生率為2.6%(1/38)，肝腎功能損害等不良反應少見，無治療相關死亡病例。見表1。

表1 吉西他濱聯合長春瑞濱二線治療晚期鼻咽癌的毒副反應

3 討 論

鼻咽癌一旦發生轉移，理論上就成為不可治愈性的疾病，但在所有頭頸部腫瘤中，鼻咽癌是對化療最敏感的類型，化療在轉移性鼻咽癌中扮演著極其重要的角色。對那些一線含鉑方案化療后進展的患者，在多療程化療后，他們體質下降，對化療耐受性較差，需要尋求毒副反應較輕、有效率較高的化療方案，以盡可能的改善患者生活質量和延長生存期。

吉西他濱為阿糖胞苷類似物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要殺傷處于S期的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡。而且還能抑制核苷酸還原酶，導致細胞內脫氧核苷三磷酸酯減少，且能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細胞內代謝物的降解，具有自我增效作用[4]。長春瑞濱是一種半合成長春堿類化合物，通過阻礙微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，從而產生抗腫瘤作用[5]。兩藥均為單藥治療鼻咽癌的有效藥物。Foo等[6]報道，單用吉西他濱治療28例復發轉移性鼻咽癌患者有效率為48%，中位TTP5.1個月，中位生存期10.5個月，1年生存率為46%。Zhang等[7]對順鉑耐藥的鼻咽癌進行吉西他濱化療的Ⅱ期臨床研究顯示，總有效率為43.1%，中位TTP5.1個月，中位ST16個月。Ngan等[8]的前瞻性Ⅱ期臨床試驗結果顯示，吉西他濱聯合順鉑治療41例復發轉移性鼻咽癌患者，有效率達62.3%，中位TTP10.6個月，平均緩解期5.3個月，中位生存期15個月，1年生存率為62%，該方案Ⅲ～Ⅳ級粒細胞下降、血小板下降和貧血的發生率分別為37%、16%和11%。胡玥等[9]報道吉西他濱聯合順鉑治療復發、轉移鼻咽癌有效率70%。在最近的研究中，甘延慶等[10]報道吉西他濱聯合洛鉑治療復發轉移性鼻咽癌有效率66.7%。

本組研究中，應用吉西他濱聯合長春瑞濱治療對于PF方案耐藥的轉移性鼻咽癌，觀察其療效和毒副作用，結果顯示在38例患者中總有效率65.8%，中位緩解時間5.6個月，中位生存期16.2個月；1年生存率65.8%，2年生存率44.7%。雖然無隨機對照的臨床試驗資料，但仍可看出吉西他濱聯合長春瑞濱對于PF方案耐藥的轉移性鼻咽癌，與單用吉西他濱[6,7]相比，有效率更高；與吉西他濱聯合順鉑[8,9]相比，療效相當，不良反應上有一定的優勢。在不良反應方面，主要表現為骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生率為23.7%(9/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降3例(7.9%)，沒有因血小板下降而導致出血的患者；Ⅲ度貧血發生率為2.6%(1/38)，無Ⅳ度貧血患者。胃腸道反應發生率為60.5%(23/38)，其中Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應發生率為2.6%(1/38)，肝腎功能損害等不良反應少見，無治療相關死亡病例。患者用藥后不良反應較輕，均可以耐受。

綜上所述，吉西他濱聯合長春瑞濱治療對于PF方案耐藥的轉移性鼻咽癌，有較好的療效，且不良反應較輕，患者耐受性較好，可以作為轉移性鼻咽癌二線化療的有效方案作進一步研究和推廣。

[1] 王成濤,曹卡加,李茵,等.鼻咽癌遠處轉移的預后因素分析[J].癌癥,2007,26(2):212-215.

[2] Airoldi M,Pedani F,Gabriele P,et al.Combined chemotherapy for recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].J Chemother, 1989,1(4):272-276.

[3] Au E,Ang PT.A phase II trial of 5-fluorouracil and cisplatinum in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Ann Oncol, 1994,5(1):87-89.

[4] 孫燕,周際昌.吉西他濱[A].孫燕.臨床腫瘤內科手冊[M].4版.北京:人民衛生出版社,2003:586-591.

[5] Cindy S,Filip L,Bea P,et al.Comparative study of the radiosensitising and cell cycle effects of vinflunine and vinorelbine,in vitro [J].BMC Cancer,2008,8:65.

[6] Foo K,Tan EH,Leong SS,et al.Gemcitabine in metastatic nasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type[J].Ann Oncol,2002, 13(1):150-156.

[7] Zhang L,Zhang Y,Huang PY,et al.Phase II clinical study of gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-hased chemotherapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(1):33-38.

[8] Ngan RK,Yiu HH,Lau WH,et al.Combingnation gemcitabine and cisplantin chenmotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma:report of a phase II study[J].Ann Oncol,2002, 13(8):1252-1258.

[9] 胡玥,劉漢鋒.吉西他濱聯合順鉑治療20例復發、轉移鼻咽癌[J].腫瘤學雜志,2009,15(1):82-83.

[10] 甘延慶,藍東,蔡正文,等.吉西他濱聯合洛鉑治療復發轉移性鼻咽癌的臨床觀察[J].中國實用醫藥,2012,7(6):179-180.

The Clinical Observation of Gemcitabine Plus Vinorelbine for Second-line Treatment of Metastatic Nasopharyngeal

MA Hui-min, LIN Yan-feng, YUAN Xia
(Department of Oncology, Huizhou Central People's Hospital, Huizhou 516000, China)

Objective To evaluate gemcitabine plus vinorelbine second-line treatment of metastatic nasopharyngeal efficacy and toxicity. Method 38 cases are cisplatin-containing first-line chemotherapy failure in patients with metastatic nasopharyngeal, receiving gemcitabine plus vinorelbine regimen, gemcitabine 1000 mg/m2 intravenously 30 min, d1, d8, vinorelbine 25mg/m2 intravenous bolus d1, d8, repeated every 21 days time. Results 38 patients completed 167 cycles of treatment, with a median 4 cycles, range 2-6 cycles, can be evaluated, CR5 cases, the PR20 cases, SD9 patients, PD4 patients, the objective response rate (CR+PR) 65.8%. The median duration of 5.6 months. The median time to progression was 6.2 months, with a median survival time of 16.2 months; 1 year survival rate was 65.8%, 2 year survival rate was 44.7%. The main adverse reactions of Ⅰ-Ⅱ degree of bone marrow suppression, peripheral neurotoxicity and gastrointestinal reactions. Conclusion Vinorelbine, gemcitabine combined with second-line treatment of metastatic nasopharyngeal carcinoma patients, preliminary observations have a certain effect, toxicity is tolerated, is worthy of further study.

Gemcitabine; Vinorelbine; Metastatic nasopharyngeal carcinoma; Chemical treatment

R739.63

B

1671-8194（2013）20-0071-03

*通訊作者：E-mail：maminana@sina.com