不同劑量右美托咪定麻醉對食管癌根治術患者術后認知功能的影響

張 偉，張加強，孟凡民

(河南省人民醫院，鄭州450003)

術后認知功能障礙(POCD)是手術后常見并發癥之一，屬于輕度神經認知功能紊亂，臨床表現為記憶力、注意力、學習能力等認知功能的改變，但其發生機制尚無定論。文獻報道，右美托咪定具有減輕缺血再灌注損傷、抗炎、腦保護等作用［1～3］，且在改善患者術后認知功能方面具有潛在優勢(多集中于對術后譫妄等嚴重器質性腦綜合征的觀察)［4，5］，但其對開胸手術患者術后POCD有何影響尚無定論。本研究觀察了不同劑量右美托咪定對食管癌根治術患者POCD的影響，并對其機制進行了分析。現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本研究已獲本院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。擇期全麻下行食管癌根治術患者60例，ASA分級Ⅱ或Ⅲ級，男28例、女30例，年齡45～64歲，體質量指數18～25 kg/m2。病例入選標準:無糖尿病史，術前心肺功能基本正常，肝腎功能未見異常。排除標準:術前有明確的中樞神經系統或精神心理方面的疾病史;正在服用鎮靜藥物或抗抑郁藥物;嚴重酗酒;簡易智能狀態量表 (MMSE)評分≥17分;貧血(Hb＜10 g/dL);伴嚴重的視力或聽力障礙。采用隨機數字表法，將60例患者分為右美托咪定1組(D1組)、右美托咪定2組(D2組)及對照組(C組)各20例，其一般資料及病情具有可比性。

1．2 圍術期麻醉管理 三組均未使用術前用藥，入室后常規監測心電圖、無創血壓、脈搏氧飽和度，Narcotrend電極貼于前額監測麻醉深度，右肘靜脈行靜脈留置針穿刺置管備術中采集血樣，右橈動脈穿刺置管行有創血壓監測。靜脈注射丙泊酚1．5～2 mg/kg、順式阿曲庫銨0．15 ～0．2 mg/kg及芬太尼3～5μg/kg常規快速誘導插管，纖維支氣管鏡確認位置良好。術中切開皮膚即刻，對照組靜脈輸注生理鹽水20 mL，D1組和D2組分別靜脈輸注右美托咪定0．5、1μg/kg(均用生理鹽水稀釋至20 mL)，輸注時間均為10 min;其后D1組和D2組分別以右美托咪定0．3、0．5 μg/(kg·h)持續輸注至術畢，C 組輸注等量生理鹽水;三組術中均靜脈輸注丙泊酚維持適宜麻醉深度(D1-E1)，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨及芬太尼。術中心率＜50次/min者靜脈注射阿托品0．25～0．5 mg，心率 ＞100次/min者靜脈注射艾司洛爾10～20 mg，平均動脈壓升高超過基礎值20%者靜脈注射烏拉地爾15～25 mg，平均動脈壓降低超過基礎值20%者靜脈注射麻黃堿5～10 mg。三組術中均采用單肺通氣(OLV)隔離技術，潮氣量為8 mL/kg，吸入氧濃度為100%，吸呼比為1∶2，調整呼吸頻率維持呼氣末二氧化碳壓在35～40 mmHg;術中出現嚴重低氧血癥(SpO2＜90%的時間超過5 min)，經纖維支氣管鏡再次確認雙腔氣管導管對位良好且經吸痰、呼氣末正壓通氣等措施仍無改善者，退出本研究，改為雙肺通氣。術后三組均行靜脈自控鎮痛，藥物配方均為芬太尼1．2 mg+氟比洛芬酯100 mg+托烷司瓊10 mg+生理鹽水稀釋至200 mL。

1．3 觀察指標 ①血液學指標:于麻醉誘導前即刻(T1)、術畢(T2)、術后第 1天(T3)、術后第 7天(T4)采集患者肘靜脈血5 mL，離心提取血清。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶 (SOD)活性，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛 (MDA)濃度;采用ELISA法測定血清IL-6水平、神經元特異性烯醇化酶(NSE)濃度。②認知功能:由非手術醫師分別于術前24 h(D0)、術后第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)采用MMSE雙盲評估三組認知功能變化，評估時間固定為每天下午5點左右，術后評分低于術前1分以上者即診斷為POCD［6］。③其他指標:OLV時間、手術時間、丙泊酚用量、術中出血量。

1．4 統計學方法 采用SPSS16．0統計學軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量設計的方差分析;計數資料采用χ2檢驗。P≤0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組手術一般情況 C組和D2組各有1例術中出現嚴重低氧血癥，退出本研究;其余患者均順利完成手術，術中均未輸血，術后未出現嚴重并發癥。三組OLV時間、手術時間、丙泊酚用量、術中出血量等比較均無顯著差異(P均＞0．05)，見表1。

表1 三組OLV時間、手術時間、丙泊酚用量、術中出血量比較± s)

表1 三組OLV時間、手術時間、丙泊酚用量、術中出血量比較± s)

組別 n OLV時間(min)手術時間(min)出血量(mL)丙泊酚用量(mg)D1組20 165±27 205±35 290±19 1 410±294 D2組 20 155±36 187±27 305±21 1 385±204 C組20 153±35 191±20 320±20 1 488±343

2．2 兩組血清SOD活性和MDA含量比較 與T1比較，三組T2和T3時SOD活性降低;D2組T3時點SOD活性高于其他兩組。與T1比較，三組T2和T3時MDA含量均升高，D2組T3時點MDA含量低于其他兩組，詳見表2。

2．3 兩組血清IL-6水平及NSE濃度比較 與T1比較，三組其他時點IL-6水平均升高，D2組T2和T3時點低于其他兩組;與T1比較，三組T2、T3時點NSE濃度均升高，T4時恢復至術前水平，D2組T2、T3時點低于其他兩組，詳見表3。

2．4 兩組手術前后MMSE評分及POCD發生率比較 與術前24 h比較，術后第1天三組MMSE評分均降低，D2組術后第1、3天MMSE評分顯著高于其他兩組(P均＜0．05)，詳見表4。D1組、D2組和C組分別有8、4、10例發生POCD，D2組發生率顯著低于D1組和C組(P均＜0．05)。

表2 三組不同時點SOD活性和MDA含量比較(±s)

表2 三組不同時點SOD活性和MDA含量比較(±s)

注:與同組T1比較，#P＜0．05;與同時點D1組和C組比較，*P＜0．05

組別 n SOD(U/mL)MDA(nmol/mL)T1 T2 T3 T4 D1 組 20 428 ±32 398 ±27# 352 ±41# 435 ±35 5．02 ±0．24 6．65 ±0．31# 5．89 ±0．40#T1 T2 T3 T4 4．95 ±0．24 D2 組 19 441 ±43 412 ±36# 407 ±28#* 427 ±27 4．89 ±0．13 6．12 ±0．21# 5．06 ±0．22#* 5．03 ±0．31 C 組 19 432 ±54 405 ±32# 328 ±40# 416 ±42 4．97 ±0．18 6．95 ±0．45# 5．75 ±0．31#5．06 ±0．33

表3 三組不同時點血清IL-6水平和NSE濃度比較±s)

表3 三組不同時點血清IL-6水平和NSE濃度比較±s)

注:與同組T1比較，#P＜0．05;與同時點D1組和C組比較，*P＜0．05

組別 n IL-6(pg/mL)NSE(μg/L)T1 T2 T3 T4 D1 組 20 62 ±10 126 ±27# 214 ±41# 115 ±38# 9．08 ±2．62 19．55 ±3．65#21．52 ±3．45# 9．66 ±2．84 T1 T2 T3 T4#D2 組 19 59 ± 5 95 ±46#* 154 ±24#* 118 ±25# 9．56 ±1．44 12．54 ±3．72#*15．25 ±2．35#*10．58 ±3．55 C 組 19 57 ± 7 141 ±32# 208 ±55# 106 ±42# 10．25 ±2．35 22．48 ±4．95#24．36 ±4．64#10．65 ±3．48

表4 三組不同時點MMSE評分比較(分，ˉx±s)

3 討論

臨床實踐證實，POCD可導致術后并發癥增加、住院時間延長、生活質量下降等。開胸手術創傷大、時間長，OLV過程中易出現低氧血癥，造成通氣血流比值失調及肺缺血再灌注等生理紊亂，POCD發生率為26．1%［1］。故對開胸術患者及時進行POCD干預及評估非常重要。評價POCD的方法很多，本研究采用 MMSE法，其具有簡便易行、敏感性(87%)和特異性(82%)均較高等特點［6］，適合對老年患者進行認知功能的評價。影響POCD發生的因素很多，如年齡、創傷強度、手術類型、術中出血和輸血情況等［7］。本研究三組患者一般情況具有可比性，且均為同一組手術醫生的病例，最大程度保證了組間手術創傷強度、OLV時間、手術時間、丙泊酚用量、術中出血量等一致性;術中均通過Narcotrend電極監測維持相同麻醉深度，術中各組生命體征平穩;MMSE評分由非手術醫師雙盲評估。故可以認為本研究三組觀察指標檢測結果不同與右美托咪定使用情況有關。對右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、遺忘、抗焦慮等藥理作用。本研究結果顯示，三組術后第1天均出現POCD，MMSE評分在D2組術后第3天即恢復至術前水平，而余兩組均于術后第7天才恢復至術前水平。表明1μg/kg右美托咪定麻醉能促進食管癌手術患者術后認知功能恢復，對患者術后整體恢復有利。

有研究指出，抑制氧化應激反應激活的NF-κB活性可減少上腹部全麻術后 POCD的發生［8］。由此，我們推測機體氧化應激反應水平高低與術后POCD可能有關。胸科手術中OLV所致肺組織缺血再灌注過程中，可產生大量的氧自由基并可觸發炎性反應。MDA是脂質過氧化物的分解產物，可間接反映機體脂質過氧化反應程度;SOD為內源性自由基清除劑，自由基產生增加時其消耗增加，可間接反映體內自由基產生情況。檢測SOD活性、MDA含量可間接反映出氧自由基對細胞的損傷程度。E-ser等［3］研究表明，在對兔建立全腦缺血再灌注模型后，右美托咪定可降低MDA及NO含量、升高SOD活性，表明右美托咪定可減輕此過程發生的缺血再灌注損傷。Ayoglu等［9］研究表明，右美托咪定可減輕兔蛛網膜下腔出血過程中發生的氧化應激反應，且與其劑量呈相關性。本研究結果表明，三組圍術期均出現SOD活性降低及MDA含量升高，D2組T3時點SOD活性顯著高于其他兩組、MDA含量顯著低于其他兩組。表明三組術中均出現了氧化應激損傷，1μg/kg右美托咪定麻醉可減輕此類氧化應激損傷，對改善POCD可能具有一定價值。

IL-6是一種主要的急性相反應促炎因子，是組織損傷的早期敏感指標，參與炎癥反應，其水平高低可反映組織損傷的程度［10］。近年來研究表明，圍術期POCD的發生與炎癥反應密切相關。Watkins等［11］研究結果表明，冠狀動脈搭橋術后1周出現POCD的患者體內IL-6的水平顯著升高;Ramlawi等［12］調查結果發現，IL-6表達水平與3 298名中風患者認知功能總體評估相關。右美托咪定可抑制膿毒癥患者及內毒素大鼠炎癥反應過程中IL-6水平升高［13，14］，機制可能是通過下調單核細胞核和巨噬細胞膜上的Toll樣受體4抑制IL-6生成［15］。本研究結果表明，三組圍術期均出現血清IL-6水平升高，但D2組較其余兩組炎癥反升高幅度低。表明1μg/kg右美托咪定具有顯著抗炎作用。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，正常情況下在外周血中含量很低，神經元受到缺氧、缺血刺激后其細胞膜完整性遭到破壞，NSE便從細胞內釋放出來，進而通過血腦屏障釋放入血。本研究結果表明，三組圍術期血清NSE濃度均升高，直至術后第7天恢復正常;D2組T2、T3時點血清NSE濃度顯著低于其他兩組。表明圍術期出現了可逆的腦損傷過程，NSE濃度變化與MMSE臨床評價具有一致性，對診斷患者POCD具有參考價值;1μg/kg右美托咪定可減輕圍術期腦損傷，對圍術期腦保護及認知功能的保護具有一定價值。值得注意的是，本研究樣本量偏小，僅采用MMSE一種方法進行POCD的評價，缺乏穩定性，且容易出現實踐性效應;以后尚需大樣本、多中心、多種評測方法聯合應用對此類患者進行POCD的評價。

綜上所述，1μg/kg右美托咪定麻醉可改善食管癌根治術患者圍術期認知功能，其機制可能與降低氧化應激損傷及炎癥水平有關。

［1］彭志友，封小美，薛慶生，等．胸科手術術后認知功能障礙的危險因素分析［J］．臨床麻醉學雜志，2011，27(5):433-435．

［2］Misthos P，Katsaragakis S，Theodorou D，et al．The degree of oxidative stress is associated with major adverse effects after lung resection:a prospective study［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2006，29(4):591-595．

［3］Shukry M，Clyde MC，Kalarickal PL，et al．Does dexmedetomidine prevent emergence delirium in children after sevoflurane-based general anesthesia［J］．Paediatr Anaesth，2005，15(12):1098-1104．

［4］Maldonado JR，Wysong A，van der Starre PJ，et al．Dexmedetomidine and the reduction of postoperative delirium after cardiac surgery［J］．Psychosomatics，2009，50(3):206-217．

［5］Rasmussen LS．Defining postoperative congnitive dysfunction［J］．Eur J Anesthesiol，1998，15(6):761-764．

［6］Anthony JC，LeResche L，Niaz U，et al．Limits of the＇Mini-Mental State＇as a screening test for dementia and delirium among hospital patients［J］．Psychol Med，1982，12(2):397-408．

［7］Hudetz JA，Iqbal Z，Gandhi SD，et al．Postoperative dysfunction in older patients with a history of alcohol abuse［J］．Anesthesiology，2007，106(3):423-430．

［8］李偉，薛榮亮．氧化應激反應對老年患者炎癥反應及術后認知功能障礙的影響［J］．山西醫科大學學報，2011，42(12):986-989．

［9］Ayoglu H，Gul S，Hanci V，et al．The effects of dexmedetomidine dosage on cerebral vasospasm in a rat subarachnoid haemorrhage model［J］．JClin Neurosci，2010，17(6):770-773．

［10］ Miki C，Hiro J，Ojima E，et al．Perioperative allogemeic blood transfusion，the related cytokine response and long-term survial after potentially curative of colorectal cancer［J］．Clin Oncol(R Coll Radiol)，2006，18(1):60-66．

［11］Watkins LR，Maier SF．Glia:a novel drug discovery target for clinical pain［J］．Nat Rev Drug Discov，2003，2(12):973-985．

［12］Ramlawi B，Rudolph JL，Mieno S，et al．C-Reactive protein and inflammatory response associated to neurcognitive decline following a aciatic nerve constriction injury［J］．Brain Res，1991，565(1):1-7．

［13］Memis D，Hekinoglu S，Vatan I，et al．Effects of midazolam and dexmedetomidine on inflammatory responses and gastric intramucosal pH to sepsis，in critically ill patients［J］．Br JAnaesth，2007，98(4):550-552．

［14］Taniguchi T，Kidani Y，Kanakura H，et al．Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxininduced shock in rats［J］．Crit Care Med，2004，32(6):1322-1326．

［15］閆東來，于永浩，劉宏偉，等．右美托咪定對脂多糖誘導大鼠外周血單核細胞Toll樣受體4 mRNA表達的影響［J］．中華麻醉學雜志，2011，3(1):115-117．