不同劑量的甲巰咪唑治療Graves病療效的前瞻性研究

陳波 朱常青 李婉媚 孫燕

隨著社會進步及國家經濟高速發展，社會競爭壓力增大，人民生活節奏加快，Graves病發病率逐年升高，2010年我國十城市甲狀腺疾病流行病學調查結果顯示甲亢患病率為 1.5%[1]，其中Graves病占所有甲亢病因中的 85%，且患病年齡趨于年輕化，已成為當今的常見流行疾病之一。臨床上Graves病常規治療方法有 3 種：口服抗甲狀腺藥物(ATD)，放射性碘(RAI)，甲狀腺次全切除術，由于后兩種方法療程短、治愈率高、復發率低，但甲減發生率高，需長期優甲樂（左甲狀腺素片）替代治療。因此，在我國內分泌科醫師推薦大部分Graves病患者首選口服抗甲狀腺藥物治療，由于這類藥物（咪唑類、硫脲類）屬于細胞毒藥物，對肝腎功能及血液系統都有影響，少部分患者在治療過程中出現嚴重毒副作用而不得不停藥，只能選用放射性碘(RAI)或甲狀腺次全切除術。怎樣選擇這類藥物最佳劑量并減少其毒副作用，又可最大限度發揮藥效作用，是臨床內分泌科醫師主要研究的課題。有學者提出小劑量甲巰咪唑治療Graves病，療效與大劑量甲巰咪唑相當，且毒副作用明顯減少，究竟采用哪種劑量，目前尚存不少爭議。因此我們采用了不同劑量甲巰咪唑，通過對治療Graves病的療效、復發率及藥物副作用進行前瞻性對比研究，以探討發現甲巰咪唑治療Graves病的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2007年8月-2011年8月確診Graves病患者 80 例,經詳細詢問病史,包括既往史、體格檢查和相應的輔助檢查,排除甲亢危象、甲亢復發者、合并糖尿病、合并肝腎等疾病、血液系統疾病及其他系統嚴重的原發性疾病患者。根據臨床表現，甲功異常（FT3和FT4增高、TSH下降），TSH受體抗體（TRAb）結果以及甲狀腺彩超（甲狀腺彌漫性腫大伴血流豐富呈火海樣）而確診為Graves病。全部患者均行甲狀腺掃描以排除毒性結節性甲狀腺腫及高功能自主分泌性腺瘤。其中男 28 例，女 52 例,年齡 16～67 歲,平均年齡(38.83±12.01)歲，病程 20 d～15年,平均病程(12.59±2.67)年。甲狀腺Ⅰ度腫大 40 例,Ⅱ度 36 例,Ⅲ度 4 例；伴突眼者 31 例,伴甲亢心臟病 5 例，TSH受體抗體(TRAb)陽性者 68 例。輕度患者 17 例,中度患者 60 例,重度患者 3 例。2 組患者在年齡、性別、病程、身體狀況及臨床表現等方面比較無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 研究方法 80 例Graves病患者，隨機分成甲巰咪唑治療兩組：15 mg治療組 40 人，30 mg治療組 40 人，分別給予甲巰咪唑（賽治，德國默克公司生產）15,30 mg/（次·d），早餐前服，治療 1～2 個月待甲狀腺功能FT3、FT4恢復正常，癥狀減輕，適當減量用藥，逐漸每 3～4 周減量甲巰咪唑 5 mg，直至最小維持劑量每日服用 2.5～5 mg維持治療 1年，最后停藥，總療程兩年。病初 3月，每 3 周復查 1 次血常規、肝功能，每 2月復查 1 次甲狀腺功能，觀察病人有無皮疹及皮膚瘙癢，嚴重者停藥觀察。療程滿 2年后停藥隨訪 18 個月觀察復發情況。

1.3 評定標準 （1）停藥標準：甲亢癥狀消失，甲功三項正常，TRAb陰性。（2）比較標準：治療結后比較兩組藥物的療效有無差異性，同時對比兩組副作用發生率（肝功能，皮膚過敏，粒細胞缺乏）及停藥后的復發率，從而決定哪組甲巰咪唑劑量為最佳治療劑量。

1.4 統計學方法 所有統計分析用SPSS17.0 軟件包完成。結果以均數±標準差（±s）表示，其中計量資料兩組樣本均數采用t檢驗,計數資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 則認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前兩組患者的臨床資料 兩組的年齡、白細胞計數、ALT、AST、TSH均差異無統計學意義，見表1。

2.2 治療 2年時兩組的緩解率及藥物副作用發生率的比較 兩組的緩解率（甲亢癥狀好轉、FT3、FT4基本恢復正常）無統計學差異。但藥物副作用（包括皮疹、白細胞減少、肝功能損害、藥物性甲減）發生率兩組有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

2.3 治療 2年停藥后兩組復發率比較 治療滿 2年后，停藥 18 個月時觀察兩組的復發率,單劑量組 22.5%（9／40），大劑量組 20%（8／40），兩組相比無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 治療前兩組患者的實驗室資料比較

表2 治療 2年時兩組緩解率、副反應發生率比較（%）

3 討論

Graves甲亢治療有抗甲狀腺藥物(ATD)、放射性碘(RAI)和手術三種傳統的治療方法。ATD治療是所有Graves病的基礎治療，其作用可逆,不會造成永久性甲減，是惟一不破壞甲狀腺濾泡結構的治療方法，現仍為多個國家首選，在歐洲、亞洲的選用比例均在 77%以上[2]。控制甲亢機制主要是通過抑制甲狀腺內過氧化物酶,阻斷碘的氧化和甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化過程，阻斷甲狀腺素的合成和釋放,通過免疫抑制作用，最終使TRAb轉陰而治愈Graves病。

抗甲狀腺藥物(ATD)包括咪唑類、硫脲類兩種藥物。小規模的隨機對照研究表明甲硫咪唑優于丙基硫氧嘧啶，可以 1 次/d給藥，而丙基硫氧嘧啶需要 1 天多次[3]。有研究表明許多病人 1 次/d給予甲硫咪唑 15 mg[4]。由于患者對甲硫咪唑的依從性好，且每日劑量較低，副作用少，安全性好，藥物不良反應為劑量相關性，故FDA建議除妊娠前 3 個月或甲亢危象患者首選丙基硫氧嘧啶外，其他患者均以首選甲硫咪唑治療為宜[5]。

歐洲一項多中心研究將 313 名Graves病患者隨機分為甲硫咪唑 10 mg組和 40 mg組治療 1年，研究顯示兩組的緩解率無顯著區別，復發率分別為 10 mg組(84／156 例，58.3%)，40 mg組(85／157 例，57.8%)，而小劑量組的風險收益比更佳[6]。Nakamura等[7]對 369 例Graves病患者進行一項 12 周的隨機、對照、前瞻性研究，發現不同劑量MMI（甲硫咪唑 15 mg 1 次／d，30 mg 1 次／d和 10 mg 3 次／d）治療療效沒有明顯差別，但在不良反應方面，尤其是肝損害的發生率，30 mg／d MMI治療組明顯高于 15 mg／d組。本研究發現兩組的緩解率（甲亢癥狀好轉、FT3、FT4基本恢復正常）無顯著性差異，但 15 mg／d MMI治療組藥物副作用（包括皮疹、白細胞減少、肝功能損害、藥物性甲減）發生率要明顯少于 30 mg／d MMI治療組（P＜0.05），和以上Nakamura研究結果相似。由于ATD治療Graves病停藥后的復發多在 18～24 個月,故我們選擇治療滿兩年后，停藥 18 個月為隨訪時間，發現兩組的復發率,單劑量組 22.5%（9／40），大劑量組 20%（8／40），兩組相比無明顯差異（P＞0.05），這與以上歐洲復發率研究結果一致。

因此，我們提倡非重癥Graves病甲亢可以選用小劑量 15 mg/d MMI療法。但對于甲亢較嚴重患者，兩種不同劑量藥物療效有無差別，目前文獻報道不多，有待進一步探討。此外諸如患者的發病年齡、甲狀腺大小、與遺傳相關的HLA-DR狀況、碘的攝入以及藥物療程、合用左旋甲狀腺素、免疫抑制劑等是否影響Graves病的不同劑量藥物療效及復發率，也值得進一步研究。臨床醫生可根據個體化原則，制定出最佳的ATD治療方案。相信隨著對Graves病發病機制、Graves甲亢動物模型建立和免疫防治研究的不斷深入[8],將有可能找到從本病發病的根本環節上進行治療和預防的關鍵靶點,進一步改善藥物治療的效果，從而給本病的防治帶來新的希望。

[1]高瑩，郭曉蕙.Graves病的個體化治療[J].臨床內科雜志，2011， 28（3）：151-154.

[2]王曙.抗甲狀腺藥物治療——Graves病治療的首選[J].中國實用內科雜志，2010，30(1)：95-96.

[3]He CT，Hsieh AT，Pei D，et al.Comparison of single daily dose of methimazole and propylthiouracil in the treatment of Graves’ hyperthyroidism[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2004，60(6)：676-681.

[4]Homsanit M,Sriussadaporn S,Vannasaeng S,et al.Efficacy of single daily dosage of methimazole vs propylthiouracil in the induction of euthyroidism[J].Clin Endocrinol,2001,54(3):385-390.

[5]FDA.Information for Healthcare Professionals-Propylthiouracil-Induced Liver Failure[J].ALERT，2009.

[6]Benker G，Reinwein D，Kahaly G，et al.Is there a methimazole dose effect on remission rate in Graves’disease? Results from a long term prospective study.The European Multicentre Trial Group of the Treatment of Hyperthyroidism with Antithyroid Drugs[J].Clin Endocrinol(Oxf)，1998，49(4)：45 l-457.

[7]Nakamura H，Noh JY，Itoh K，et a1.Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(6)：2157-2162.

[8]施秉銀.甲狀腺功能亢進癥的治療現狀與展望[J].西安交通大學學報（醫學版），2008，29(4)：361-364.