前列地爾注射液輔助治療慢性乙型重度肝炎的療效觀察

鄒敏 楊勇瓊 徐輝 趙英杰

慢性重度肝炎是臨床常見的重癥疾病，晚期由于肝細胞大量壞死可發展至重型肝炎、肝功能衰竭甚至多臟器功能衰竭，治療困難，病死率高[1-2]。現已公認肝臟微循環障礙在慢性肝炎中普遍存在，因此改善肝臟微循環障礙是治療慢性肝炎的重要環節[3-4]。前列腺素E1(PGE1)是花生四烯酸的代謝產物，是人體細胞功能調節的重要化學物質，以往研究表明其具有改善肝臟微循環、保護肝細胞和免疫調節等作用[3-4]。本研究對2010年1月～2012年4月間120 例慢性乙型重度肝炎患者在綜合治療基礎上分別采用凱時(前列地爾注射液)輔助治療，或生理鹽水進行空白對照，觀察并比較兩組病例的平均住院日、肝功能改善、治療總有效率以及不良反應發生情況，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2012年4月三臺縣人民醫院收治的慢性乙型重度肝炎患者120 例。男88 例，女32 例，年齡(37.8±11.2)歲(16～67 歲)。納入標準：(1)參照2000年中華醫學會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案標準》[5]，慢性乙型重度肝炎診斷明確;(2)患者均有不同程度的乏力、納差、腹脹、尿黃等臨床表現。排除標準：(1)腹部彩超或CT檢查提示肝外梗阻性黃疸者低血壓、青光眼患者;(2)自身免疫性肝病、酒精性肝炎、藥物性肝炎所致黃疸和肝內淤膽者;(3)嚴重心、腦、肺、腎、神經系統疾病者;(4)過敏體質者;(5)妊娠或可能妊娠的婦女及哺乳患者。

1.2 研究方法 參照2000年中華醫學會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案標準》推薦方法[5]，所有患者入院后均接受多烯磷脂酰膽堿、苦黃、甘草酸二胺、還原型谷胱甘肽等保肝、退黃、降酶、解毒，以及新鮮冰凍血漿和白蛋白支持治療，但不予血漿置換治療。在此基礎上采用隨機數字法將120 例慢性乙型重度肝炎患者分為兩組：凱時組(n=60)將凱時(前列地爾注射液，北京泰德制藥股份有限公司生產)20 μg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，每日1 次，對照組僅給予生理鹽水100 mL靜脈滴注，每日1 次，療程均為14 d。

1.3 觀察指標及療效評定 (1)比較兩組病例的平均住院日;(2)觀察并記錄治療前后主要癥狀及體征(乏力、納差、腹脹、肝臟腫大等)改善情況，用藥前以及用藥后第14 d檢測血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)水平，并同時監測血、尿常規、腎功能(血清尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及腹部彩超。

比較兩組治療總有效率、肝功能改善情況：顯效：療程結束時，臨床癥狀、體征基本消失或明顯改善，肝功能指標恢復正常或接近正常。有效：臨床癥狀有所好轉，肝功能指標較治療前明顯好轉50%以上。無效：未達上述指標，病情進行性加劇，甚至死亡。總有效率=(顯效+有效)例數/總治療例數×100%，觀察并比較兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用統計軟件SPSS 17.0 分析數據。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數表示，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 共入選120 例慢性乙型重度肝炎患者，兩組患者在年齡、性別、肝功能損害程度(血清總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、血清白蛋白)等方面無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。見表1。

2.2 平均住院日 凱時組、對照組平均住院日分別為(15.9±5.2)、(23.5±6.6)d，凱時組住院天數明顯短于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 肝功能改善情況 治療前，兩組病例肝功能各項指標TBil、ALT、ALB比較無顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組病例TBil、ALT水平均較治療前有明顯下降，ALB水平較治療前有明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)，然而從肝功能指標改善程度上看，凱時組TBil、ALT下降程度、ALB上升程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

表2 兩組患者治療前后肝功能指標改善程度比較

2.4 療效比較 對兩組病例療效進行分析，凱時組顯效43 例、有效16 例、無效1 例，對照組顯效39 例、有效19 例、無效2 例。經檢驗，兩組病例總有效率無統計學差異(98.33% vs.96.67%，P＞0.05)。見表3。

表3 兩組病例療效比較[n(%)]

2.5 不良反應 兩組患者用藥期間均未出現皮疹、發熱、頭痛、腹痛、注射部位疼痛、發紅、靜脈炎等不良反應。

3 討論

前列腺素與血栓素A2平衡失調導致的肝臟微循環障礙在慢性肝炎中普遍存在，微循環障礙引起細胞缺血、缺氧、代謝障礙，進而引起的肝細胞不斷破壞是病情遷延不愈的重要原因之一，因此改善肝臟微循環障礙是治療慢性肝炎的重要環節[3-4]。前列腺素E1(PGE1)是花生四烯酸的代謝產物，是調節人體細胞功能的重要化學物質，以往研究表明PGE1作用于肝細胞膜及肝血管上的PGE1受體，通過多種機制改善肝臟微循環，治療肝臟疾病：(1)PGE1有很強的擴張血管作用，特別是肝、腎等重要臟器的血管；(2)提高肝細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水平，抑制磷酸脂酶A2活性，從而穩定肝細胞膜及溶酶體膜[6-8]；(3)PGE1還能抑制前凝血質(PCA)的活性，同時抑制血小板聚集，防止肝血竇內微血栓造成肝融合性壞死，防止肝衰竭及其導致的多器官功能衰竭[8]；(4)以自身分泌的方式促進肝細胞再生；此外，PGE1具有免疫調節作用，可以抑制單核巨噬細胞、炎癥細胞的浸潤及免疫復合物的形成，能抵抗細胞介導的細胞毒作用而防止肝細胞凋亡和壞死[9]。Sato等學者經肝動脈持續輸注前列地爾0.01μg/（kg·min）7～10 d治療3 例術后肝功能衰竭患者，結果證明用藥后膽汁流量明顯增加，血清膽紅素持續下降到正常，該3 例均存活[10]。遺憾的是，國內學者曾應用中等至大劑量前列地爾治療重型肝炎取得較好的療效，但多數病人因不能耐受該藥不良反應而中斷治療。

傳統前列腺素E1(PGE1)為粉針劑，極易失活且作用時間短，用量大且副作用多，滴注速度稍快即可使局部脹痛、血管發紅，部分病人不能耐受，致使其應用受限。凱時是以脂質微球為藥物載體的PGE1靜脈注射制劑，其特點為脂微球屏障保護PGE1，抑制其在肺內的失活，體內持續時間長，而且利用其特殊的親和力使PGE1靶向聚集于炎癥病灶及病變血管部位，從而大大減少PGE1的用量，且凱時的生化穩定性及藥物體內滯留時間均高于傳統PGE1制劑，故僅用原劑量的1/5～1/10 即可取得相同的療效[3-4,6-11]。

本組資料表明，兩組病例治療后肝功能各項指標較治療前均有明顯改善，雖然治療總有效率無顯著差異，但治療后凱時組ALT、TBil下降幅度，ALB上升程度均較對照組更明顯，證明應用小劑量前列地爾輔助治療慢性重度肝炎，同樣具有保護肝細胞、抑制細胞炎癥反應、促進黃疸消退的作用，能夠進一步提高綜合治療的療效。本研究結果還顯示凱時組平均住院日為(15.9±5.2)d，明顯短于對照組平均住院日(23.5±6.6)d，表明凱時不僅在改善肝功能指標方面優于對照組，在縮短住院日方面更為突出。

以往研究表明前列腺素對慢性重度肝炎有一定療效，但由于其有較強的局部刺激、擴血管、收縮胃腸道平滑肌作用，可能會出現頭痛、頭暈、顏面潮紅、心悸、腹痛等不適，但通過減慢滴速及對癥處理，患者多數可以耐受，并不影響治療。本研究中，治療期間兩組病例均未觀察到皮疹、發熱、頭暈、頭痛等不良反應，所有患者均表現出良好的耐受性，可能與凱時更易集中于炎癥病變部位發揮作用以及其脂微球包裹使不良反應大大減少。因此小劑量凱時臨床使用是較為安全的，提高了患者對藥物的耐受性，對于患者順利完成治療有意義。

綜上，凱時輔助治療慢性重度肝炎肝功能指標恢復明顯優于對照組，臨床癥狀的改善情況亦較佳，故在慢性重度肝炎的綜合內科治療中，凱時是一種理想的輔助治療藥物。

[1]楊紹基,任紅.傳染病學[M].7 版.北京:人民衛生出版社, 2008：8.

[2]趙龍鳳,朱新華,王勤英.肝病的現代診斷與治療[M].北京:中國醫藥科技出版社,2001:333-334.

[3]趙衛峰.前列腺素E 1 脂微球注射液治療重型肝炎的臨床觀察[J].蘇州大學學報,2002,22(4):421.

[4]房龍,趙洪川.前列腺素E 1 對肝臟的保護作用[J].中日友好醫院學報,2004,18(4):245-247.

[5]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.肝病學分會聯合修訂.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2001,19(1):56-62.

[6]顧長海,曹稅,汪耕祥,等.前列腺素E 1 對肝細胞的保護作用和早期治療重癥肝炎的價值[J].中華內科雜志,1991,30(1):17-19.

[7]王建玲.凱時治療慢性重癥肝炎25 例臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志,2002,11(5):397-398.

[8]Kikuchi E,Fukui H,Matsumoto M,et al.Effect of prostaglandin E 1 on experimental acute hepatic failure in rabbits: prostaglandin E 1 prevents the development of multiple-organ failure[J].J Hepatol,1994:20(4):478-482.

[9]Muntane J,Montero JL,Lozano JM,et al.TNF alpha but not IL-1 alpha is correlated with PEG 1-dependent protection against D-galactosamineinduced acute liver injury[J].Can J Gastroenterol,2000,14(3):175-180.

[10]Sato T,Kato T,Kurokawa T,et al.Continuous infusion of prostaglanding E 1 via the superior mesenteric artery can prevent hepatic injury in hepatic artery interruption through passive portal oxygenation[J].Liver,2000,20(2):179-183.

[11]王勤英,謝紅彥,竇永青,等.凱時注射液治療重型肝炎16 例療效觀察[J].山西醫科大學學報,2000,31(1):70-71.