乳腺癌的個體化醫療時代

錢煒

在過去的一周里，頻繁響起的電話鈴聲，使北京大學腫瘤醫院乳腺中心實驗室的碩士研究生李晨（化名）不得不一次次地放下手中的玻璃試管，拿起話筒，充當起“臨時熱線話務員”。來電者都咨詢相同的問題：“你們這里可以做乳腺癌基因檢測嗎？多少錢？準確嗎？……”

在美國明星安吉麗娜·朱莉預防性切除乳腺之后，乳腺癌易感基因這個科學術語，開始被一般民眾所關心。這條來自美國的新聞，迅速波及到李晨所在的實驗室，使之從靜悄悄的科研場所突然變成了熱鬧的咨詢室。

有賴科技的進步，在過去100多年里，人類對付乳腺癌的方法，從盲目的整個切除，發展到今天因人而異的靶向治療。而基因技術則將人類對癌癥的認識推向縱深。2006年，美國霍普金斯大學的福格爾斯坦教授通過對癌癥基因組的測序發現，一名43歲的女性乳腺癌樣本就有127個基因突變，平均下來幾乎體內每200個基因里就有1個突變。他說：“癌癥基因組測序驗證了百年來的臨床觀察，每一位病人的癌癥都是獨一無二的，因為每一個癌癥的基因組都是獨一無二的。”

盡管正常細胞總是相同的，惡性細胞各有各的毒性，科學家卻仍能從混亂的突變中找出規律。隨著癌癥發病機理的“黑匣子”逐漸被人們打開，真正的個體化醫療已近在眼前。朱莉的手術，正是就自身情況做出的個人化應對方案。然而，面對這樣一個新時代，中國醫療界或許還沒到歡欣鼓舞的時候。

誰來檢測基因

在安吉麗娜·朱莉的故事被報道以后，北京協和醫院婦科醫生龔曉明就在網上表示，協和也有這項檢測，收費3000元人民幣。相比之下，美國同類檢測的收費卻高達3000美元，有人在網上開玩笑說，“朱莉虧了，應當把血樣送到中國來檢測啊！”他們不知道，如果當年柯林斯與金能夠早一些找到BRCA基因，歷史就得改寫。

1990年，美國遺傳學家瑪麗·克萊爾·金率先提出，存在某種與乳腺癌相關的致病基因。時為美國密歇根大學教授的弗蘭西斯·柯林斯對此很感興趣，開始與金共同探索。這一基因被命名為BRCA1，意為乳腺癌基因1號。這暗含了一個巧合：金的實驗室所在地，正好是伯克利市（BR），加利福尼亞州（CA）。

盡管柯林斯后來貴為國際人類基因組計劃首席科學家和美國國立衛生研究院（NIH）院長，但在這場 “尋寶大賽”中，他與金卻落后于麥利亞德（Myriad）基因科技公司的麥克·施可尼格團隊。1993年，麥克先于他們找到并克隆出了BRCA1基因。第二年，BRCA2基因也被發現。麥利亞德公司當即為這兩個基因的診斷服務申請了專利。

直至今日，麥利亞德公司仍在美國國內保持著絕對壟斷的地位。由于BRCA基因檢測價格高昂，很多想做檢查的人都望洋興嘆。而其他科研人員在沒有獲得該公司許可的情況下，甚至連查看這兩個基因都不可得。麥利亞德公司的專利權引起了科學界的爭議。柯林斯就認為，人類基因組的“指令全書”是人們共有的，所含有的信息是至關重要的，要理解這些信息的真正用途，尚需要大量的進一步研究。而在早期就開始專利化，猶如在通往發現之路上設立本不必要的收費站，勢必限制基因組科學的發展。

2009年，美國公民自由聯盟和非營利組織公共專利基金會代表科學家與患者，正式向麥利亞德公司提起訴訟。經過幾番判決與上訴，雙方一路纏斗，直至美國最高法院，至今仍在等待最終裁決。在上世紀90年代，美國曾涌現出一股為基因申請專利的淘金熱，目前大約有2000個人類基因都有專利保護。因此，此案結果將對基因專利產生深遠影響。

當麥利亞德公司在美國一家獨大、引起專利爭議之時，中國的很多醫院與醫療公司卻早已低調做起了生意。有不愿透露姓名的知情人士指出，從嚴格意義上來說，國內所有的該類檢測都還沒有經過國家食品藥物監督管理總局（SFDA）的審批。如果按2007年SFDA頒布的《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》規定，此類檢測屬于監管力度最嚴格的第三類技術，需要在至少3家以上的三甲醫院進行臨床試驗，儀器與試劑皆需通過國家級藥監部門的審批，才能進入到臨床應用。

北京協和醫院檢驗科早在2012年5月就推出了這一檢測。該院檢驗科工作人員陳雨表示，想做檢測的人，要在康復門診掛號抽血，經四五個工作日即可取得結果。根據陳雨的推薦，《中國新聞周刊》記者撥通了負責經辦該項目的竇老師的電話。在電話里，面對“該項項目有沒有經過國家藥監局批準”的提問，竇老師并未正面回答，只是再三強調，“我們的實驗室是得到衛生部臨床檢驗中心認證的，是有資質的，我們的操作人員也都是持證上崗的，我們用的基因擴增儀器也是經過審批的。”

中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所內科主任徐兵河教授表示，“這個檢測并不難，我們醫院也有能力做，但審批起來比較麻煩，也沒有相關的物價標準，所以就沒有正式開展。”不過，他認為，基因技術應用于臨床醫療已是大勢所趨，國家相關管理部門對此應當重視起來。對一些在國外已開始普遍采用的成熟技術，在國內有機構報批時，應適當加快審批節奏，并完善配套監管措施。

中國人易感基因尚未查清

BRCA1/2基因的檢測有兩種方式，一類是針對常見突變的基因片段做檢查，另一類是對基因的全部序列做檢查，后者不會遺漏，但相對復雜，耗時較長且昂貴。上述知情人士表示，國內目前的檢測大多是第一種，但這樣做并不嚴謹。要解釋這一點，就需要從BRCA基因突變致癌的科學根源說起。

在正常情況下，BRCA1/2是一類抑癌基因。它們就像剎車踏板，當細胞生長需要抑制時，就能延緩細胞的生長。但如果基因發生突變，就會喪失這種功能，從而引發癌癥。

目前，科學界一致認為，在白種人中，BRCA1/2突變攜帶者終生乳腺癌患病風險為60%～80%。然而，這一結論并不適用于中國人，北京大學腫瘤醫院乳腺內科主任李惠平教授強調說，不同人種的乳腺癌患病幾率是不同的。盡管近年來，北京、上海等沿海大城市的乳腺癌發病率已接近發達國家，但總體而言，中國的乳腺癌發病率只有歐美國家的1/3左右，即便是生活在美國的亞裔人種，發病率也只有美國白種人的2/3左右。在基因層面上，導致中國人患乳腺癌的BACR基因突變位點與國外并不完全相同。

北大腫瘤醫院的前身為北京腫瘤研究所，當初正是靠研究胃腸癌與乳腺癌起家的。2009年，該院乳腺中心主任歐陽濤等人在國際學術期刊《乳腺癌研究與治療》上發表論文稱，他們對139個家族性和早發性乳腺癌患者進行了BRAC1胚系突變的檢測，發現BRAC1在中國家族性乳腺癌和早發性乳腺癌中的突變頻率，低于歐美白人。此外，他們還發現4個新的BRAC1致病性突變，且存在中國人群特有的突變位點。

徐兵河則表示，關于中國女性乳腺癌的易感基因，國內研究的較少，目前只有北大腫瘤醫院、復旦大學腫瘤醫院等幾家機構有所涉足。“由于地域和樣本量不同，各方的結論也都有所差異。如果真正要把這些搞清楚，還需要做更多更大樣本量的研究。”

安吉麗娜·朱莉在聲明里說，她患乳腺癌與卵巢癌的幾率分別為87%與50%。這是通過國外一個已運用很成熟的“蓋爾風險模型”計算得出的。對此，李惠平說，目前還沒有適合于中國人的計算模型，再加上基礎的科學問題也沒有搞清楚，因此尚無法真正估算中國人BRCA1/2基因攜帶者的乳腺癌發病風險。

此外，關于BRCA基因突變帶來的患癌風險，她補充說，指的是終生發病的風險，如果平均到一個人的一生，其概率是很低的。在臨床中，乳腺癌大部分都是散發病例，只有10%是遺傳性的，而與BRCA基因突變相關的乳腺癌在遺傳性乳腺癌中也只占1%～20%。也就是說，在乳腺癌的潛在患病群體中，受此基因突變影響的是非常小的群體。

保乳還是切掉？

“當今乳腺癌治療的趨勢是‘保乳，即在保證癌癥不復發的前提下盡可能保留患者的乳房，讓病人在康復后仍擁有一個較好的生活質量。”李惠平說，為了預防癌癥而切掉乳腺，這不由得令她想起了100多年以前曾一度被外科醫生奉為經典的“根治性乳房切除術”。

在19世紀90年代，得了乳腺癌的女性，不論腫瘤的類型與惡性程度，都無一例外地要走上手術臺，接受一場嚴酷的“肉刑”。這種手術經過美國外科醫生霍爾斯特德的發揚光大，被總結為“根治性乳房切除術”。在霍爾斯特德的柳葉刀下，很多病人被切掉了乳房、胸部肌肉、腋窩淋巴結、胸壁，甚至于肋骨、鎖骨，以及部分的胸骨和胸內淋巴結。

到了1960年代末，隨著女權主義的興起，乳腺癌女性患者開始拒絕這一嚴重損毀身體的手術，《寂靜的春天》的作者蕾切爾·卡森就是當時最著名的代表。而越來越多的醫學證據也表明：癌癥是一種系統性疾病。當腫瘤細胞已發生轉移時，所謂的根治術，并不能真正的根治癌癥。

從1891～1981年，全球約有50萬女性接受了這種激進的治療。有的人即使康復，身體卻永遠的殘缺了，不僅如此，由于腋窩淋巴被全部清除，病人的上肢還會有永久性水腫，嚴重時會腫得像大腿一樣粗。

如今，真正的根治性乳房切除術已經很少見了。徐兵河說，美國的乳腺癌女性患者，大約有50%都采取“保乳”治療。而中國的這一比例只有10%。在究竟是拯救乳房還是拯救生命這個問題上，徐兵河說，中國的女性患者往往更多地選擇了“保命”。“在實際中，像演員陳曉旭那樣因為愛美而拒絕手術的人很少，反而是有些病人明明只需做化療就能控制病情，卻再三地懇求醫生做切除手術求一個安心。”引起中美乳腺癌患者“保乳”比例差異的另外一個原因，則是人們對癌癥預防的水平不同。美國的乳腺癌有近一半在發現時都是早期，而中國的患者在發現癌癥時有60%～70%都是中晚期。

人們對疾病認識的局限也導致了乳腺癌的過度治療。2012年，歐陽濤在接受媒體采訪時表示，“其實有相當一部分病人是不需要做這樣的治療也能好好活過一生，（這個比例）大概有40%……但是人類目前對乳腺癌認識還沒有達到我們想達到的境界，所以在搞不清楚誰需要治誰不需要治的情況下，我們就一起治。”

至于預防，國外如果篩檢發現BRCA基因突變呈陽性的女性，一般有3種辦法來降低患乳腺癌的風險：通過每年一次的乳房核磁共振造影來及時篩查；服用雌激素受體拮抗劑他莫昔芬來降低患癌風險；最后的辦法，就是預防性地切除健康的乳腺，甚至于卵巢。

“所以，朱莉是選擇了最激進的辦法來規避風險。不過，她的手術并不是徹底地切除乳房，還保留了乳頭及乳房皮膚，這就很難將乳腺組織清除干凈，因此仍將有5%的風險患乳腺癌。”徐兵河解釋說。

但在李惠平看來，這樣的做法與其說是激進，倒不如說是有一些消極。“現代醫學已經有那么多辦法可以來降低患癌風險，即使是真得了乳腺癌，只要發現及時，也有相當高的治愈率。采取切除乳腺的方法來預防要非常謹慎。”她表示，即使再造乳房，切除了乳腺，都會引起女性自身心理生理的變化。荷蘭與瑞典曾做過一項回顧性研究，結果發現，接受預防性切除乳腺并再造的女性，在術后都不同程度地存在著精神問題。“如果朱莉還要摘除卵巢，就將提前進入絕經期，會引發骨質疏松等其他疾病。要想避免這些問題，可以服用雌激素，但這又會有引發乳腺癌的風險。”

基因時代的困惑

如今，對乳腺癌的治療，已經是外科手術、放射性治療與藥物化療、內分泌治療與靶向治療等多種手段并用的“雞尾酒”式療法。假設一名經過初步檢查的乳腺癌高度疑似患者來到腫瘤科就診，醫生首先需要用一根粗針取出一點她乳房的病變組織來化驗，以確定乳房里的腫塊究竟是良性還是惡性。如果需要手術，在術前，醫生會將一種試劑注入患者胸部，試劑順著乳房周邊的淋巴管流動，所到之處，就會發生反應。根據試劑的反應結果，醫生發現她的腫瘤細胞并沒有轉移到淋巴結，這就避免了像當年的霍爾斯特德那樣，不分好壞一律清除患者的腋窩淋巴，造成病人的上肢水腫。

手術取出來的腫物，將送往病理科作更深入地診斷。這是至關重要的一步。因為根據受體陰性陽性的不同，乳腺癌已被醫學家們分為4種亞型，每一類所適用的藥物與治療方案都有所不同，需要對癥下藥。如果病人的孕激素與雌激素受體皆呈陰性，而細胞表皮生長因子受體2（HER2）呈陽性，靶向藥赫賽汀將對她有良好的治療效果。在康復過程中，如果這位病人發現自己的母親或親姐妹中有兩名以上的人都患過乳腺癌或卵巢癌，出于對家族未來健康的擔憂，她可以要求醫生給她及她的子女做BRCA1/2基因突變的檢測。

這就是乳腺癌的個體化醫療案例。徐兵河說，由于對乳腺癌還有很多沒有探索清楚的地方，將來的個體化醫療只會比這更加精細。比如，假使這位病人被診斷為是一類被稱作LuminalA型的乳腺癌，還可以做更進一步的基因測試，以判定她是否需要用化療藥物治療；或者無需化療，僅用內分泌藥物就可以。“然而，用基因檢測來預測藥物的治療敏感性還處于探索階段，目前還沒有完全弄清楚。各國開展的程度也不盡相同，例如，21基因測試雖然已在美國開展，國內醫院則沒有，一些第三方醫療公司提供這項服務，但收費很貴，大約在1萬元左右。”

然而，基因診斷會帶來隱患：假如一位乳腺癌病人年僅27歲的女兒被診斷出攜帶BRCA1基因，未來有較高風險罹患乳腺癌與卵巢癌，她的男朋友還要不要考慮和她結婚？保險公司知道了這一消息，會不會拒絕她購買醫療保險？這位年輕女性原本身強體健，無憂無慮，在得知這一消息之后，會不會由此開始焦慮和恐懼，惶惶不可終日？

在中國，還有一些更現實的問題。比如，BRCA基因突變攜帶者往往被推薦做核磁共振檢查，因為這一技術可以發現0.3毫米以下的腫瘤。但問題是，這么小的腫瘤用任何其他手段都不能定位，一位醫學專家解釋說，這種情況只能在核磁共振引導下做穿刺活檢，但由于經濟上的不合算，國內幾乎沒有醫院開展這項服務。因此，這位醫生這樣表達自己的看法：當我們決定往前邁出第一步時，我們最好知道接下來的十步該怎么走。否則，我們或許就不該邁出最初的這一步。