中國四個項目地區耐多藥肺結核患者篩查率、檢出率與發現及時性的比較

呂承菲 孫強 王黎霞 陳明亭 李仁忠 阮云洲 趙津 陳誠 蘇偉

耐多藥肺結核(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是由至少對利福平和異煙肼同時耐藥的結核分枝桿菌感染引起的疾病[1]。2008年全世界范圍內估計有440 000例耐多藥肺結核患者，但是WHO接到的病例報告只占其中的7%[2]。根據2008年全國結核病耐藥基線調查結果估計，我國每年新發耐多藥肺結核患者約為12萬例[3]。耐多藥肺結核在我國已經成為重大公共衛生問題，嚴重影響我國的結核病控制策略。

理想狀態下，應該對所有肺結核患者進行耐藥檢測，以提高對耐多藥肺結核的發現，減少獲得性耐藥的產生。WHO推薦在資源有限的情況下，使用快速診斷技術對耐多藥肺結核高危人群進行耐藥篩查，使耐多藥肺結核患者盡快得到合理治療[4]。

我國長期使用傳統藥敏方法對耐多藥肺結核患者進行診斷，患者在等待藥敏結果期間丟失、死亡的較多[5]，并且一直以來缺乏積極主動發現耐多藥肺結核患者的機制。針對這種情況，中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心與比爾及梅琳達·蓋茨基金會合作項目(簡稱“中蓋項目”)，在全國4個市(區)開展了綜合干預項目，該項目目的之一就是提高耐多藥肺結核患者的發現。醫院和疾病預防控制系統(簡稱“醫防”)合作模式下，項目實施期間定點醫院以及縣級結核病防治(簡稱“結防”)機構發現的所有涂陽肺結核患者均送痰至定點醫院采用基因芯片技術進行耐多藥肺結核快速診斷。項目幫助定點醫院改造實驗室，并提供相關設備和培訓，提高實驗的診斷能力；同時項目為定點醫院和結防機構工作人員提供一定程度的激勵，提高工作人員的積極性。

本研究通過分析項目實施1年期間耐多藥肺結核可疑者篩查、患者檢出及患者發現的及時性，分析評價醫防合作模式下耐多藥肺結核患者的發現情況，為完善耐多藥肺結核患者發現策略提供建議。

資料和方法

一、資料來源

本研究資料來源于“中國疾病預防控制中心與比爾及梅琳達·蓋茨基金會結核病防治項目醫院與疾控系統合作管理耐多藥肺結核模式研究子項目中期評估”(簡稱“中蓋項目”)現場調查研究。該項目根據各省(直轄市、自治區)耐多藥肺結核基線調查數據，以及結核病控制工作水平、地理分布和社會經濟情況等將江蘇省連云港市、河南省開封市、重慶市永川區和內蒙古自治區呼和浩特市作為項目地區，分別在2011年1月1日、2011年3月1日、2011年4月1日和2011年5月9日開始實施，本項目耐多藥肺結核的納入期為1年。

二、研究對象

本研究中耐多藥肺結核患者的發現是指在醫防合作模式下，在涂陽肺結核患者群體中使用快速診斷技術發現耐多藥肺結核患者的過程。

本研究的研究對象為項目實施1年期間耐多藥肺結核可疑者。本項目中，耐多藥肺結核可疑者為：當地定點醫院及縣級疾病預防控制系統(結防所)發現的痰涂片陽性的肺結核患者，包括新患者、復發、返回、初治失敗、復治失敗和其他(除上述5項以外的患者)6類。項目實施1年期間共篩查耐多藥肺結核可疑者2365例(登記涂陽肺結核患者2816例)，開封市774例、連云港市761例、重慶市永川區700例、呼和浩特市581例；有完整發現信息者2307例，其中結防機構來源的耐多藥肺結核可疑者1608例，定點醫院來源的耐多藥肺結核可疑者699例。在分析耐多藥肺結核患者發現的及時性時只分析結防機構來源的患者。

三、資料收集與分析

由中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心提供項目實施1年期間耐多藥肺結核可疑者送痰檢和診斷的常規記錄，調查組對數據進行邏輯校對并在Excel中保存整理，用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。耐多藥肺結核可疑者篩查和患者檢出主要使用“率”來描述。耐多藥肺結核患者發現的及時性使用中位數描述，采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，顯著性水平定為α=0.05。

同時調查組在現場調查時對定點醫院實驗室人員、地市級結防機構負責人和縣級結防機構負責人進行了關鍵人物訪談，訪談錄音整理成Word文件，進行主題分析，將分析結果進行歸納總結。

四、指標定義

本研究將從耐多藥肺結核可疑者篩查、檢出和發現及時性等3個部分來分析耐多藥肺結核患者的發現，各部分使用的指標如下。

(一) 涂陽肺結核患者篩查率

為項目實施1年期間接受快速耐藥檢測的涂陽肺結核患者占所有登記涂陽肺結核患者例數的比率。

(二) 耐多藥肺結核患者檢出率

為通過快速耐藥檢測診斷為耐多藥肺結核的患者占所有接受快速耐藥檢測的涂陽肺結核患者例數的比率。本項目實施時經過中國疾病預防控制中心的專家討論認可，本次耐多藥肺結核患者包括單耐利福平的肺結核患者，因此，如無特殊說明，本研究中提到的耐多藥肺結核患者也包括單耐利福平的肺結核患者。

(三) 耐多藥肺結核患者發現的及時性

項目中將快速耐藥檢測篩查出的耐多藥肺結核患者分為2個來源：結防機構和定點醫院。定點醫院來源的耐多藥肺結核患者發現不涉及醫防合作，因此本研究只評價結防機構來源的耐多藥肺結核患者發現的及時性。

耐多藥肺結核患者發現的及時性用發現時間間隔來衡量。結防機構來源患者發現時間間隔為痰涂片陽性結果報告日期至縣級結防機構接收到快速診斷結果日期的間隔。結防機構來源的耐多藥肺結核患者發現主要包括3個階段：涂陽結果報告至痰標本運送至定點醫院；定點醫院接受痰標本至快速診斷結果報告；快速診斷結果報告至縣級結防機構接到患者快速診斷結果的通知。因此，發現時間間隔可以分為以下幾個時間段：(1)送痰時間間隔：為涂陽結果報告日期至定點醫院接收痰標本日期的間隔。按照項目規定，痰標本應當于3 d內從縣級結防機構運送至地市定點醫院開展快速診斷；(2)快速診斷時間間隔：為定點醫院接收痰標本的日期至快速診斷結果報告日期之間的間隔。這個時間間隔包括等待做快速診斷試驗的時間和做快速診斷試驗需要的時間；(3)結果反饋時間間隔：為實驗室結果報告日期至縣級結防機構接到患者快速診斷結果日期之間的間隔。項目規定：在實驗室檢查結果報告后24 h內，地市級定點醫院以電話方式通過地市級結防機構通知縣區級結防機構督促患者3 d 內到地市級定點醫院住院。

結 果

一、涂陽肺結核患者篩查

按照項目要求，所有涂陽肺結核患者均應接受篩查。結果顯示，項目實施1年期間，4個項目地區登記涂陽肺結核患者共2816例，接受快速耐藥篩查的患者2365例，總體篩查率達到83.98%。開封市、連云港市和重慶市永川區三地篩查率相差不大，均在90%以上；呼和浩特市的篩查率明顯低于其他地區，為52.50%(表 1)。

表1 4個項目地區涂陽肺結核患者篩查情況

二、耐多藥肺結核患者檢出情況

項目市(區)使用快速耐藥診斷的手段共檢出耐藥肺結核患者243例，總體檢出率為10.27%(243/2365)；其中連云港市的檢出率最高，為11.91%(84/705)；呼和浩特市的檢出率最低，為8.85%(27/305)。243例患者中，耐多藥肺結核患者147例，檢出率為6.22%(147/2365)；其中連云港市耐多藥肺結核患者檢出率最高，為7.52%(53/705)；呼和浩特市最低，為2.95%(9/305)(表 2)。

三、耐多藥肺結核患者發現的及時性

結防機構來源的患者總體發現時間間隔的中位數為7 d(5～13 d)；其中開封市患者發現時間間隔的中位數最短，為6 d(4～8 d)；呼和浩特市患者發現時間間隔的中位數最長，為14 d(11～21 d)。總體送痰時間間隔的中位數為2 d(1～4 d)；其中送痰時間間隔的中位數最短的是開封市，為1 d(0～2 d)；其余三地送痰時間間隔的中位數均為2 d。總體快速診斷時間間隔的中位數為5 d(3～7 d)；其中快速診斷時間間隔的中位數最短的是連云港市，為4 d(3～9 d)；最長的是呼和浩特市，為6 d(3～9 d)。患者總體反饋時間間隔的中位數為0 d(0～0 d)；其中開封市、連云港市、重慶市永川區三地反饋時間的中位數均為0 d；呼和浩特市反饋時間的中位數最長，為5 d(2～9 d)(表3)。

表2 4個項目地區耐多藥肺結核患者檢出情況

表3 4個項目地區結防機構來源的耐多藥肺結核患者發現的及時性

注4個項目地區發現及時性的中位數比較，發現時間間隔：H=275.19，P<0.001；送痰檢時間間隔：H=104.92，P<0.001；快速診斷時間間隔：H=8.19，P=0.042；反饋時間間隔：H=580.32，P<0.001

討 論

一、涂陽肺結核患者總體篩查率較高

項目實施1年期間，4個項目地區總體篩查率較高，達到83.98%，開封市、連云港市和重慶市永川區這3個地區的篩查率均在90%以上，呼和浩特市篩查率僅為52.50%，明顯低于其他城市(區)。現場調查時，呼和浩特市定點醫院負責人認為造成呼和浩特市篩查率低的一個原因是呼和浩特人口大量外流導致實際人口數低于登記人口數，實際涂陽肺結核患者數低于登記數，沒有足夠大的人群，篩查率較低。

“現在整村整村的沒有人，外出打工的很多，流動人口都往外流了。沒有大的人群，就發現不了那么多人了”(呼和浩特定點醫院負責人)。

呼和浩特地廣人稀，縣級結防機構距離定點醫院較遠，項目報銷的費用難以滿足送痰的需求，有時候縣級結防機構不愿意送痰到定點醫院進行篩查，這也是呼和浩特市篩查率低的一個原因。

曾經接受過抗結核治療的肺結核患者耐多藥肺結核發病率明顯高于未接受過抗結核治療的肺結核患者，因此，對曾經接受過抗結核治療的肺結核患者進行常規的耐藥性檢測是當前WHO優先推薦的[6]，也是結核病控制千年計劃希望在2015年所有國家都能達到的目標[7]。WHO在最新的耐多藥肺結核防治指南中推薦在條件允許的情況下，使用快速診斷技術對所有結核病患者進行耐藥性檢測；在資源有限時，可以對耐藥結核病高危人群進行耐藥性篩查[4]。

我國目前常規檢測的人群是5類高危人群，而中蓋項目是對所有的涂陽肺結核患者進行檢測，總體上患者發現成本要高于范圍較小的篩查，但是因為還沒有文獻分析過這種發現方式的“成本-效果”，筆者認為現在還沒有證據證明使用這種發現方式的“成本-效果”低于其他發現方式。在項目的支持下，總體上的篩查率處于較高水平，這說明如果有資金和項目支持，這種發現方式在我國是可行的。項目停止后，患者發現這部分費用可以考慮由公共衛生服務經費支出。

二、耐多藥肺結核患者檢出率略低

項目實施1年期間，4個市(區)耐藥肺結核患者總體檢出率為10.27%。其中，耐多藥肺結核患者檢出率為6.22%。呼和浩特市耐多藥肺結核檢出率為2.95%，明顯低于其他3個市(區)。耐多藥肺結核患者的檢出率與當地的耐多藥肺結核患者的實際發病率有關，也與痰標本的質量以及實驗室的診斷能力有關。痰標本采集人員和涂陽肺結核患者沒有按照要求采痰，或者痰標本運送不及時，在運輸過程中儲藏溫度過高、時間過長，都會影響痰標本的質量，從而影響耐多藥肺結核的檢出。

“送痰比較及時，但是質量比較差，很多都是清口水；痰質量差，最主要的原因是患者留取痰標本時，首診機構缺乏與患者的交流”“另一個原因就是首診機構采痰的過程也很重要，以后留取痰標本都不如第一次”(重慶市定點醫院實驗室)。

全球基金項目2006年10月至2010年3月間開展藥敏試驗5610例，耐多藥肺結核檢出率為29%，高于本項目的檢出率[8]。該項目的篩查對象為4類涂陽肺結核患者，而本項目篩查了所有涂陽肺結核患者，篩查范圍大于全球基金項目，相應的檢出率也低。2007—2008年全國結核病耐藥基線調查顯示，我國涂陽肺結核患者耐多藥率為8.32%[3]，略高于本項目的檢出率。定點醫院實驗室人員對新技術的掌握能力，以及痰標本的質量都會影響耐多藥肺結核患者的檢出。

本項目使用快速診斷技術對所有涂陽肺結核患者進行篩查，耐多藥肺結核患者的檢出率處于比較合理的水平，這種發現策略是值得推廣的。在具體的操作過程中，應該加強對采痰、送痰人員的培訓，保證痰標本的質量，并且提高當地定點醫院實驗室能力，能更好地使用快速診斷技術發現耐多藥肺結核患者。

三、耐多藥肺結核患者發現較為及時

結防機構來源的患者發現時間間隔的中位數為7 d，呼和浩特市結防機構來源的患者發現時間間隔明顯比其余3個項目城市(區)長。4個項目城市(區)送痰時間間隔和診斷時間間隔相差不大，呼和浩特市的反饋時間間隔明顯長于其余3個城市(區)，說明在定點醫院到縣級結防機構的信息反饋過程出現問題。

耐多藥肺結核患者的診斷時間會影響患者初始治療方案的選擇，縮短診斷時間可以使患者盡快得到合理治療[6]。耐多藥肺結核患者診斷延遲會導致臨床治療失敗、患者死亡和疾病的進一步傳播[9]。一般快速診斷技術會在開始診斷后2 d 內得到診斷結果，而傳統的藥敏試驗得到診斷結果的時間在1～3個月內[6]。因傳統藥敏診斷時間較長，以往的項目中耐多藥肺結核患者在等待診斷結果的過程中丟失或死亡的患者較多[5]，本項目采用快速診斷技術大大縮短了患者等待診斷結果的時間，筆者推測這樣可以減少患者的丟失和死亡。

醫防合作模式對提高普通肺結核患者的發現有顯著效果[10]，本研究中使用的發現方式是一個主動發現耐多藥肺結核患者的過程，縮短了發現時間，提高了耐多藥肺結核患者的發現水平。但是這種發現方式的成本較高，在推廣過程中需要當地政府財政和政策的大力支持。并且本項目只設立了4個項目城市(區)，對研究全國的情況有一定的局限性。盡管如此，在醫防合作模式下，使用快速診斷技術對所有涂陽肺結核患者進行耐藥性篩查，這一發現方式是值得在我國借鑒推廣的。

[1] World Health Organization. Towards universal access to diagnosis and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis by 2015: WHO progress report 2011 (WHO/HTM/TB/2011.3). Geneva: World Health Organization, 2011.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis control: short update to 2009 report. Geneva: World Health Organization, 2009.

[3] 中華人民共和國衛生部. 全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年).北京：人民衛生出版社, 2009：30.

[4] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis——2011 update？(WHO/HTM/TB/2011.6). Geneva: World Health Organization, 2011.

[5] 弭鳳玲, 王黎霞，李亮，等. 中國全球基金耐多藥結核病項目階段性實施結果分析. 中國防癆雜志, 2010，32(11): 700-704.

[6] World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis(WHO/HTM/TB.2009, 422). 4th ed. Geneva: World Health Organization, 2009.

[7] World Health Organization. The global plan to stop TB, 2006—2015(WHO/HTM/STB.2006.35). Geneva: World Health Organization, 2006.

[8] 徐彩紅，李仁忠，趙津，等. 耐多藥肺結核患者發現情況分析. 現代預防醫學， 2011，38(17):3553-3555.

[9] Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet,2010, 375(9728):1830-1843.

[10] 黃飛，王黎霞，成詩明，等.醫防合作對提高肺結核患者發現的影響.中國防癆雜志, 2010, 32(7):361-365.