AE—活性酯合成工藝改進

摘要：傳統AE一活性酯合成工藝以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑為原料，以1，2-二氯乙烷作為反應溶劑，三乙胺為催化劑，三苯基膦為縮水劑合成AE-活性酯。本文主要研究以亞磷酸三乙酯代替三苯基膦為縮水劑合成AE-活性酯的改進型工藝。考察了不同溫度和不同溶劑對合成AE-活性酯的影響。通過正交實驗得到反應的最佳工藝條件為：n（氨噻肟酸）：n（二硫化二苯并噻唑）：n（三乙胺）：n（亞磷酸三乙酯）為1：1.2：1：1.3，反應溫度為20—25℃，收率為88—90%。

關鍵詞：氨噻肟酸 二硫化二苯并噻唑 亞磷酸三乙酯、AE-活性酯

AE-活性酯是頭孢類抗生素藥物的中間體，是制造頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（酯）和頭孢地嗪等頭孢類抗生素的重要原料[1]。

由于頭孢類抗生素具有高效低毒、抗菌譜廣的特點，所以近幾年發展很快。第四代頭孢菌素的迅速發展，也加快了與其配套的中間體行業的發展。國內醫藥中間體行業的生產經營情況較好，產品除供國內使用外，整個行業都出現了良好的發展局面，是具有發展前景的高附加值的醫藥中間體之一[2]。

傳統制備AE-活性酯的方法是以三苯基膦為脫水劑，含量98--99%的氨噻肟酸與精致后的二硫化二苯并噻唑在催化劑三乙胺存在下進行縮合反應[3]，反應式如下：

反應工藝流程圖如圖1所示：

圖1 AE-活性酯工藝流程

AE-活性酯制備多以傳統方法生產，生產收率較低，成本較高，山東金城醫藥化工股份有限公司于2006年12月提出的AE-活性酯生產新工藝經過省級鑒定，但未見有文獻報道。

本研究以亞磷酸三乙酯替代三苯基磷，改進AE-活性酯的合成路線，對工藝進行優化，反應得到AE-活性酯。結果顯示，優化后的工藝成本較低，收率較高，質量較好，適合于工業產[4]。

1 實驗部分

1.1主要原料和儀器

實驗原料見表2

表2 試驗原料

原料名稱 原料規格

氨噻肟酸 含量≥98%，山東金城醫藥化工有限公司

二硫化二苯并噻唑 含量≥98.5%，干失≤0.2%，衡水凱亞化工有限公司

亞磷酸三乙酯 含量≥99%，南京寧康化工有限公司

三乙胺 含量≥98%，水分≤0.2%，濟南凱龍化工有限公司

二氯甲烷 水分≤0.2%，工業級

乙腈 水分≤0.2%，工業級

實驗儀器見表3

表3 實驗儀器

設備名稱 設備規格

四口燒瓶 500ml，上海化科實驗器材有限公司

循環水式多用真空泵 SHB-3，鄭州長城科工貿易公司

電熱鼓風干燥箱 101-2A，天津泰斯特儀器有限公司

高效液相色譜儀 LC-10AVP 日本

定時電動攪拌器 JJ-1，江蘇金壇市中大儀器廠

電熱恒溫水浴鍋 DK-98-1，天津泰斯特儀器有限公司

恒壓滴液漏斗 100ml，北京欣惠澤奧科技有限公司

抽濾瓶 10 00ml，四川蜀牛

1.2 AE-活性酯的合成

氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑在三乙胺催化下縮合成硫酯結構，亞磷酸三乙酯吸收反應生成的水。具體實驗操作為：組建裝置，在500ml四口燒瓶中加入溶劑350ml，攪拌下加入12g（O.06 mol）氨噻肟酸，二硫化二苯并噻唑24g（0.072mol），6g（O.06 mol）催化劑三乙胺，調整至合適溫度，加入縮水劑亞磷酸三乙酯13g （0.078 mol）。加料完畢后繼續攪拌3h，抽濾，精制，干燥得類白色固體。

2 影響AE-活性酯合成的因素

影響AE-活性酯合成的因素有反應溶劑、反應溫度、反應時間、催化劑種類、催化劑用量，下面逐一進行考察。

2.1不同反應溶劑對反應的影響

目前廠家普遍采用的方法是以二氯甲烷作為反應溶劑，但其對AE-活性酯溶解性較大且回收較為困難，產品收率和溶劑回收率均較低，本實驗考察性質相似的不同溶劑對該反應的影響，固定其他條件不變，改變溶劑種類，考察溶劑的影響，不同溶劑對反應的影響如表4所示：

表4 不同溶劑對反應的影響

溶劑 AE-活性酯得量（g） 收率（%） 產品含量（%） 溶劑回收率（%）

二氯甲烷/乙腈 18.9 90 98.8 85

二氯甲烷 15 71.4 99 81

乙腈 19.6 93.3 89.9 88

1，2二氯乙烷 18.0 85.7 98.7 83

由表4可以看出，二氯甲烷/乙腈體系中得到的產品收率和溶劑回收率高，這是因為二者沸點相差較大，可直接用蒸餾（常壓，水冷卻）回收餾分的方法回收溶劑。二氯甲烷對AE-活性酯溶解性較大，反應收率偏低[5]；乙腈體系中產品的收率高，溶劑回收率高，但產品質量不好；在1，2一二氯乙烷體系中產品收率和溶劑回收率均一般，故本實驗采用二氯甲烷/乙腈作為反應的溶劑使用。

2.2不同反應溫度對反應的影響

固定其他反應條件改變溫度，考察溫度對反應的影響。不同反應溫度對反應的影響如表5所示：

表5 不同反應溫度對反應的影

溫度（℃） AE-活性酯得量（g） 收率（%） 產品含量（%）

5-10 15.2 72.4 85.6

10-15 16.3 77.6 91.7

15-20 17.6 83.8 96.3

20-25 18.7 89 98.9

25-30 18.4 87.6 98.4

當5-10℃時，產品收率較低，原因為溫度太低，反應物在溶劑中溶解性不好，反應不夠完全。隨著溫度的升高，摩爾收率升高，當溫度在20-25℃時收率最高，達到89%，當溫度在25-30℃時，生成AE-活性酯收率和質量均有所下降，顏色很黃且發硬，因此最佳反應溫度為20-25℃。

3 正交實驗確定最佳反應條件

通過正交實驗得到最佳反應條件，考察投料量、三乙胺用量（催化劑用量）、縮水劑亞磷酸三乙酯的用量對產品收率的影響，溶劑用量為350ml，反應溫度為20-25℃，正交因素水平表如表6，選擇正交表進行實驗，以下用量均為氨噻肟酸用量的倍數，正交實驗結果分析表如表7所示。

表6 正交實驗因素水平表

因素 A 二硫化二苯并 B 三乙胺用量 C 亞磷酸三

水平 噻唑 乙酯用量

1 1 0.8 1.2

2 1.1 0.9 1.3

3 1.2 1.0 1.4

表7 正交實驗結果分析表

實驗結果分析

①直接比較：從正交實驗結果中可以看出，第九組實驗的收率最高，為89.2%，所以，最佳條件是：A3B3C2。

②計算比較：二硫化二苯并噻唑用量：III>II>I，位級由小到大為：1 2 3；三乙胺用量：III>II>I，位級由小到大為：l 2 3；亞磷酸三乙酯用量：III > II >I，位級由小到大為： 1 2 3；因此，最佳條件是：A3B3C2。

③用極差R的大小來比較因素的顯著性順序：由上表可得：RA>RB>RC，所以，影響產品收率的重要因素是二硫化二苯并噻唑的用量，而三乙胺用量與亞磷酸三乙酯用量的極差相近，均較小，對產品收率影響不大。

雖然二硫化二苯并噻唑用量、三乙胺用量及亞磷酸三乙酯用量各因素之間存在交互作用，但通過直接比較與計算比較均得出相同的結果。因此，根據單因素與正交試驗得工藝最優條件為：二硫化二苯并噻唑用量為氨噻肟酸用量的1.2倍、三乙胺用量氨噻肟酸用量的1倍、亞磷酸三乙酯用量為氨噻肟酸用量的1.3倍。重復性實驗結果與正交試驗結果一致。

4 結論

（1）在參閱文獻的基礎上，改進了AE-活性酯合成工藝，用亞磷酸三乙酯替代了三苯基磷，降低了生產成本，提高了產品收率。

（2）考察了溶劑和溫度對收率的影響，確定最佳溶劑為二氯甲烷/乙腈，最佳反應溫度為20—25℃。

（3）正交實驗考察投料量、三乙胺用量（催化劑用量）、亞磷酸三乙酯的用量對產品收率的影響，實驗得出DM用量為氨噻肟酸用量的1.2倍、三乙胺用量為氨噻肟酸用量的1倍、亞磷酸三乙酯用量為氨噻肟酸用量的1.3倍。重復性實驗結果與正交實驗結果一致。

參考文獻：

[1] 葛洪玉，馬衛興，許興友.活性酯的合成[J].江蘇化工，2007，35（1）：32-3

[2] 肖海煥，黎振球，宋玉葉，李敬華，黃彩霞.氨噻肟酸與AE一活性酯合成的研究進展[J].河南化工，2008，25（7）：4-7

[3] 王榮耕.氨噻肟酸與AE一活性酯[J].精細與專用化學品，2001，10：18-19

[4] 胡文濱；張文生；左雙燕；；AE-活性酯的合成[J]；河北化工；2010年07期。35-36

[5] 周梅 陳光耀 馬民.改變溶媒體系對AE活性酯合成反應收率及質量的影響[J].山東醫藥工業，2001，20（5）：4-6.