阿加曲班治療椎基底動脈系統進展型腦梗死的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察阿加曲班治療椎基底動脈系統進展型腦梗死的療效及安全性。 方法 將椎基底動脈系統進展型腦梗死的住院患者298例隨機分為治療組（n=150）和對照組（n=148），治療組給予阿加曲班及常規治療，對照組予疏血通及常規治療。于治療前及治療后7d、14d按照美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經功能缺損程度評定并記錄不良反應。 結果 與治療前相比，治療后14d兩組NIHSS評分均下降，治療組：（13.8±3.3） VS （5.1±1.6）（P<0.05）；對照組：（13.3±2.9）VS（5.9±1.9）（P<0.05），治療組療效優于對照組（P<0.01）。兩組均無明顯不良反應。 結論 阿加曲班可明顯改善椎基底動脈系統進展型腦梗死所致的神經功能缺損，改善遠期預后，安全性良好。

[關鍵詞] 進展型腦梗死；椎基底動脈系統；阿加曲班

[中圖分類號] R453.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）19-85-03

進展型腦梗死是指發病后神經功能缺失癥狀在48h內逐漸進展或呈階梯式加重[1]。并且進展型腦梗死發生率較高，臨床上椎基底動脈系統進展型腦梗死更為常見，是腦梗死致殘率、致死率的主要原因之一。早期溶栓是目前國際上廣泛認同治療急性腦梗死的方法，然而溶栓治療有嚴格的治療時間窗，大多數患者就診時已失去溶栓機會。現階段還沒有更好的診療技術阻止癥狀的加重和進一步惡化。鐵嶺市中心醫院采用阿加曲班治療發病6～24h的進展型腦梗死患者，取得了較好的臨床效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標準：選擇2010年2月～2012年8月在鐵嶺市中心醫院住院治療的椎基底動脈系統進展型腦梗死患者298例，滿足2010年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組撰寫的《中華醫學會中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》修訂診斷標準，并且神經功能缺損癥狀仍進展[2]；年齡18～80歲；經頭CT排除腦出血[3]。

排除標準：年齡80周歲以上或不滿18周歲；頸內動脈系統血栓形成和心源性栓塞；對多種藥物有過敏史者；超早期溶栓患者；無意識障礙者；全身各系統或臟器較重疾病者。

符合入組標準的病例共298例。研究分組方法經鐵嶺市中心醫院醫學倫理委員會討論通過，并經患者家屬入院后簽署知情同意書。298例患者隨機分為對照組和治療組。兩組患者的年齡，性別，病情等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

所有入組患者均于發病后48h內常規應用辛伐他汀片20mg晚一次口服，拜阿司匹林片0.3g每日一次口服作為基礎用藥，治療組第1個24h給予阿加曲班60mg加入生理鹽水250mL內持續靜脈泵入，第2個24h重復，然后改為阿加曲班10mg加入生理鹽水100mL靜脈滴注（3h內滴完），2次/d，共5d，在靜滴阿加曲班時停用拜阿司匹林。對照組無阿加曲班組靜點。基于倫理方面考慮，對照組及實驗組均予依達拉奉作為基礎用藥30mg加入生理鹽水100mL內靜脈滴注，2次/d，共14d。治療期間禁用其他腦梗死治療藥物。

1.3 觀察指標及頻度

（1）神經功能缺損指標采用NIHSS評分[4]，治療前、治療中每周和治療結束各計分1次。（2）凝血指標：治療組：于治療前、治療后2h、治療第2天及第3天監測凝血指標。對照組于治療前、后各查1次凝血指標。（3）實驗室檢查：治療前、后各查1次肝、腎功能，血常規、尿常規及便常規，血脂、空腹血糖和心電圖。（4）治療7d后復查頭部CT，觀察梗死灶變化。

1.4 療效判定標準：

（1）療效終止判定（即治療14d結束或死亡時）；（2）療效判定標準：根據全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》附件三《臨床療效評定標準》[5]判定。以NHISS量表評分，采用臨床相對評分評估，臨床相對評分=（治療前絕對評分-治療后絕對評分）/治療前絕對評分×100%。基本痊愈：臨床相對評分91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：臨床相對評分46%～90% ，病殘程度1～3級；進步：臨床相對評分18%～45%；無效：臨床相對評分<18%。總有效=基本痊愈+顯著進步+進步，以此計算有效率。

1.5 統計學分析

統計學處理使用SPSS17.0軟件包對入組數據分析，計量資料用（）表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 有效性分析

2.1.1 兩組患者NIHSS評分比較 兩組治療后7d和14d NIHSS評分均顯著降低，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組相比，治療組治療7d 和14d 的NIHSS評分顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.1.2 兩組患者臨床療效比較 治療14d后治療組總有效率89.33%（134/150），對照組75.68%（112/148），治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表2。

2.2 安全性分析

治療1周后頭CT顯示梗死灶均無明顯增大，并未見活動性出血灶；凝血指標監測：治療組、對照組在實驗室指標在治療前后無異常改變。凝血指標治療組于接受阿加曲班治療期間活化部分凝血活酶時間（APTT） 、凝血酶時間（TT）均較治療前延長。于治療結束后凝血指標恢復正常。其中

治療組在接受阿加曲班治療過程中出現上消化道出血1例，患者給予相應的對癥處理后出血停止。

3 討論

進展型腦梗死是難治性腦梗死之一，占腦梗死的9.8%～43%[6]，有統計椎基底動脈系統進展型腦梗死約占54%[7]。進展型腦梗死一旦發生，其治療效果差，是腦梗死致殘、致死的主要原因。進展型腦梗死的發病機制比較復雜，目前主要認為腦動脈粥樣硬化等原因引起的血管壁病變的基礎上血栓形成，血栓不斷蔓延使原血管閉塞范圍不斷擴大或狹窄程度加重是進展性腦梗死的主要發病基礎。阻止新的血栓形成，促進側支循環的建立，改善缺血半暗區的供血，防止梗死面積擴大，以恢復半暗區腦組織功能，是治療進展性腦梗死的有效方法。Hacke W等[8]的試驗指出，重組組織型纖溶酶原激活劑在發病后3～4.5h靜脈使用仍然能夠有效搶救半暗帶組織。國內研究指出，急性腦卒中發病6h內，采用尿激酶靜脈溶栓治療，仍可以安全、有效搶救半暗帶組織[9]。而日本Hiroaki Ishibashi等[10]研究證明，大劑量阿加曲班可以有效搶救腦卒中發病24小時以上的半暗帶組織。而Robert等[11]的研究也證實，阿加曲班臨床效果優于重組組織型纖溶酶原激活劑。作為一種選擇性抗凝血酶藥，阿加曲班既對游離的凝血酶有抑制作用，又可以抑制結合的凝血酶，起到抗凝、輔助溶栓的局部作用，又可以拮抗全身血液高凝狀態。研究結果證實，阿加曲班在有效抑制由凝血酶誘導的血小板聚集的同時，也可抑制凝血酶誘導的血管收縮，并對收縮的血管有舒張作用。從而防止血栓再形成，增加局部血流量。阿加曲班還可以減少白細胞活化，因而能抑制粥樣化形成[12]。綜上所述，阿加曲班不僅能阻止血栓進一步擴大還可以防止血栓再形成，另外從源頭上抑制動脈粥樣硬化，起到了“標本兼治”效果。

目前阿加曲班的臨床主要是監測活化的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）指標。使APTT值達基線的1.5～3倍，通常不超過100s，本研究觀察到阿加曲班APTT的幅度呈現劑量、濃度依賴性，達峰時間為1～3h。停藥后，APTT的值迅速回復到基礎值。APTT不超過100s安全性高，超出100s出血風險增高。在150例治療組中患者出現上消化道出血及血尿1例，在出血時復查血小板計數未見異常，APTT值未超過100s，該患者既往有胃潰瘍病史（入院前曾復查胃鏡已痊愈）給予對癥處理后出血停止。上述提示盡管既往報導阿加曲班安全性高，但臨床工作中注意高齡及有潰瘍史患者應及早選擇藥效強的抑制胃酸分泌藥物，避免嚴重的出血發生。

本研究結果顯示，阿加曲班治療組患者較對照組神經功能缺損評分顯著下降，臨床療效與對照組之間有明顯差異。

提示阿加曲班是治療椎基底動脈系統進展型腦梗死的有效藥物，同時也未發現嚴重的出血，值得臨床推廣。但臨床工作中注意既往有消化道潰瘍病史患者，及早應用抑制胃酸分泌藥物，以減少嚴重的出血發生。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-07-01）