大承氣湯加減方在SIRS治療中對TNF—α IL—6影響的臨床研究

摘要：目的：探討大承氣湯加減方在治療全身炎癥反應綜合癥（SIRS）中對TNF-α、IL-6的影響。方法：符合研究要求的58例患者，隨機分為對照組與實驗組2組。在常規治療基礎上，對照組予5%紅糖水200 mL（安慰劑），每日2次，實驗組予大承氣湯加減方200 mL（含5%的紅糖），每日2次。每日評估患者病情，并在入院時及第2、3、4、5天每天7：00，抽動脈血5 mL，標本離心后，保存于-80℃的超低溫冰箱內，用酶聯免疫吸附試驗測定TNF-α、IL-6血漿濃度。結果：大承氣湯加減方能夠降低TNF-α、IL-6的血漿濃度。結論：大承氣湯加減方能減輕全身炎癥反應。

關鍵詞：大承氣湯加減方；SIRS；TNF-α；IL-6

中圖分類號：R2855

文獻標識碼：B

文章編號：1007-2349（2013）07-0039-03

機體受到嚴重打擊后，如急性胰腺炎、嚴重感染、創傷、燒傷、休克、手術、心肺復蘇術后等，產生多器官功能障礙綜合征（MODS），其病情危急，如果得不到有效控制，可發展到不可逆的多器官衰竭（MOF）階段，其死亡率高，預后極差。有研究表明[1]，發生2個器官功能衰竭的死亡率為667%，3個器官衰竭的死亡率為8182%，4個器官衰竭的死亡率為100%。多器官功能障礙綜合征的發生機制為：當機體受到嚴重打擊時，機體產生防御性反應，釋放炎性介質，保護機體，但促炎介質釋放過度時，產生了全身炎癥反應綜合征（SIRS），引起全身多個器官、系統的損害，導致MODS的發生。SIRS作為各種因素所致MODS發生的共同路徑已得到大多數學者的認同。在SIRS的發生發展中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）為2種重要的炎癥介質，它們能激活血管內皮細胞、單核細胞產生趨化因子，激活中性粒細胞產生炎性介質，激活B細胞、T細胞、NK細胞，并增強其活性與功能。TNF-α作為炎癥反應的始動因素，對炎癥反應的發生尤為重要。因此，下調或抑制TNF-α和IL-6的表達，可能為治療SIRS、防止MODS發生的有效途徑。本實驗旨在探討大承氣湯加減方對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

11 一般資料

111 研究對象 本研究對象來源于2010年12月～2012年12月西安市第五醫院內三科、ICU符合以下全身炎癥反應綜合征診斷標準的58例患者。

112 納入標準 （1）年齡在18～60歲。（2）急性起病，24 h內住院治療者。（3）機體受到嚴重打擊：如嚴重創傷、感染或休克、心肺復蘇術后等。（4）SIRS的診斷標準：①體溫>38℃或<36℃；②心率>90次/min或<60次/min；③呼吸>20次/min或PaCO2<32 mmHg；④白細胞計數>12×109/L或<40×109/L，或幼稚桿狀細胞>10%。診斷SIRS患者需具有兩種或以上表現。（5）中醫辨證為實熱證。（6）患者或其家屬同意參加本次研究，并簽署知情同意書。

113 排除標準 a、器官功能障礙所致相鄰器官并發癥；如“肝腎綜合征”、“肝性腦病”，“肺性腦病”，“心源性肺水腫”等。b、多種病因作用分別所致多個器官功能障礙的簡單相加，常見于老年多發慢性疾病的晚期改變。c、惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡等全身疾病終末期多器官功能受累，受累器官有與原發病一致的特征性的病理損害。

114 剔除標準 因各種原因未能在本研究地住院治療5天者；中途要求退出本次臨床研究者。

12 方法

121 分組 將研究對象按隨機雙盲的原則，將其按入院先后次序編號排序：1～58號。用抽簽法將58位研究對象隨機分為兩組，A組為對照組29例；B組為實驗組29例。

122 治療方法 中藥大承氣湯加減方：生大黃30 g（后下），枳實12 g，厚樸24 g，黃芩9 g，黃連6 g，芒硝18 g（沖服），丹皮9 g，赤芍12 g，木香12 g，水牛角30 g（先煎），由西安市第五醫院煎藥室完成，符合煎藥標準，水牛角先煎15 min，生大黃后下，煎15 min，芒硝沖服，其他藥物煎約30 min。待藥物煎好后，去渣取汁，殺菌，真空包裝，每袋200 mL，每劑2袋。研究對象在常規治療的基礎上，有意識障礙的患者，通過胃管給藥，清醒患者口服藥物，A組（對照組），予5%紅糖水200 mL的安慰劑，口服，或胃管給藥，每日2次；B組（實驗組）：在予大承氣湯加減方200 mL，（含5%的紅糖），口服，或胃管給藥，每日2次。胃管給藥時，則緩慢推入，給藥時間>10 min，使患者處于半臥位，防止藥物出現反流。當患者出現每日大便次數≥3次，并伴有腸鳴音活躍≥4次/min，糞便質地不成形時，停止給5%的紅糖水和大承氣湯加減方。

123 標本的收集及處理 每日測定研究對象的體溫、心率、呼吸頻率、PaCO2及白細胞計數，判定炎癥反應是否存在；每日7：00，14：00，20：00測定腸鳴音3次，5 min/次，取其平均值，統計研究對象每日大便的量、色、質情況，判斷患者腸道功能；用5 mL注射器從足背動脈抽動脈血5 mL，放入無菌的離心管內。離心后，取其上清液（血漿）分別放入無菌的EP管內，每管約1 mL。然后放入-80℃的超低溫冰箱內保存，在患者入院首次病情評估后及入院第2、3、4、5天每天7：00，按上述方法采集、處理及保存標本。

124 檢測 用酶聯免疫吸附實驗測TNF-α、IL-6（試劑盒由武漢百誠科貿有限公司提供）。

125 統計分析 所有測定的數據以均數加減標準差（ ±s ）表示，本組內治療前后比較用配對樣本t檢驗，各組數據比較用獨立樣本t檢驗，不同指標比較用線性回歸，并做方差分析進行統計學檢驗。所有資料使用SPSS130統計學軟件進行分析，P<005為差異有統計學意義。

2 結果

21 全身炎癥反應綜合征持續時間比較 B組（實驗組）全身炎癥反應綜合征持續時間與A組（對照組）比較，差異有顯著性P<005。B組全身炎癥反應綜合征持續時間明顯短于A組，見表1。

22 TNF-α的動態變化 見表2。

23 IL-6的動態變化 見表3。

3 討論

當患者受到嚴重打擊到出現多器官功能障礙綜合征（MODS），全身炎癥反應綜合征（SIRS）被普遍認為是該通路上重要的一個環節，故阻斷全身炎癥反應綜合征（SIRS），防止疾病發展到多器官功能障礙綜合征階段，已成為臨床研究的一個重要方向。本實驗表明：大承氣湯加減方能降低炎癥因子TNF-α、IL-6的血漿濃度。

31 大承氣湯加減方與SIRS辨證分析 大承氣湯加減方是在古方大承氣湯基礎上加味組成的，包括黃芩、黃連、木香、赤芍、丹皮、水牛角。以生大黃為君藥，黃芩、黃連為臣藥，芒硝、枳實、厚樸、赤芍、丹皮、水牛角為佐藥構成。生大黃具有清熱瀉火、涼血祛瘀、通里攻下作用。黃芩、黃連均清熱、瀉火、解毒，芒硝瀉熱通便，潤燥軟堅；枳實破氣除痞、消積導滯；厚樸行氣消積，燥濕除滿；木香調中導滯，行氣止痛。芒硝、枳實、厚樸、木香共佐生大黃通里攻下。赤芍清熱涼血，散瘀止痛；丹皮清熱涼血，活血散瘀；水牛角清熱、解毒、涼血。赤芍、丹皮、水牛角同佐生大黃涼血祛瘀，為佐。故大承氣湯加減方具有清熱解毒、活血化瘀、通里攻下之功。主治熱毒熾盛、瘀血阻滯、熱結陽明之實熱證。

西醫認為，SIRS以體溫升高、心率、呼吸頻率增快，白細胞計數升高為主要臨床表現，其病理生理表現為各種炎性介質的過量釋放，其中TNF-α等為致熱源；微血管黏膜通透性增強，微血栓形成，出現微循環功能障礙，使腸道蠕動及屏障功能出現障礙。這與中醫八綱辨證中的實熱證相符合。中醫認為，SIRS的產生，主要由外感熱毒、跌撲損傷、毒蛇咬傷等有關，內傷飲食不潔、情志抑郁、氣郁化火、瘀血阻滯等。病機以邪毒、各種創傷侵襲機體，正氣奮起抗邪，邪正相爭為主。主要表現為發熱或壯熱、汗出、面赤、大便秘結、小便黃赤，或伴脘腹痞滿、腹痛拒按，或斑疹吐衄，或神昏譫語、直視、驚厥，或燥黃起刺，脈滑數或滑實等熱毒熾盛、瘀血阻滯、腹氣不通等實熱癥狀。故大承氣湯加減方可用于SIRS的治療。

32 大承氣湯加減方在治療全身炎癥反應綜合征中對TNF-α、IL-6的影響 大承氣湯具有通腹瀉熱，活血化瘀等功效，可治療熱傷津液等疾病[2]。而全身炎癥反應綜合征（SIRS）中釋放大量炎癥因子[3]，TNF-α、IL-6、IL-1及IL-1受體拮抗蛋白（IL-1ra）為重要的致熱源[4]，有研究表明，TNF-α具有發熱性，能使體溫最少升高2℃[5]。TNF-α可以使中性粒細胞、血管內皮細胞（VEc）表達細胞間黏附分子-1（ICAM-1）與內皮粘附分子-1（ECAM-1），引起毛細血管內皮損傷、通透性增加，大量的血液成分滲透入組織間隙中，損傷組織器官，使內環境發生水電解質、酸堿平衡紊亂。TNF-α還可以引起血管內皮細胞（VEC）組織因子的合成與釋放，誘導纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）分泌，抑制組織纖溶酶原激活物（t-PA）的釋放以抑制纖溶反應，下調血栓調節素表達，抑制蛋白酶C激活，發揮抗凝作用。刺激內皮細胞釋放IL-1，TNF-α與IL-1協同作用使內皮細胞表面由抗凝狀態轉變為促凝狀態，促進血栓形成。而大量的臨床證明大承氣湯不僅具有退熱的功效，而且具有活血化瘀，改善微循環的功效[6]。有研究表明[7]，大黃對血液流變學具有雙向調節作用，能提高血漿滲透壓，使細胞外液向血管內轉移；能降低血小板活性，提高纖溶酶活性，促進栓塞血管再通。本研究在大承氣湯基礎上加黃連、黃芩、水牛角，以增強大承氣湯清熱解毒功效及清氣分、營血分之熱，從而減輕全身炎癥反應綜合征；并加牡丹皮、赤芍藥，加強大承氣湯活血、改善微循環的作用，保護腸道粘膜屏障，防止腸道菌群移位產生SIRS。

腫瘤壞死因子（TNF-α）作為全身炎癥反應綜合征（SIRS）最早激活的、起核心作用的細胞因子之一，近年來一直是研究的熱點，TNF-α是由活化的巨噬細胞、單核細胞和T細胞產生，既是引起炎癥介質級聯反應的始發因子，又是組織細胞損傷的重要因子。IL-6也是人體內重要的炎性介質，能激活血管內皮細胞、單核細胞產生趨化因子，激活中性粒細胞產生炎性介質，激活B細胞、T細胞、NK細胞等，使其功能、活性增強。

本研究表明，大承氣湯加減方能夠降低TNF-α、IL-6的血漿濃度，說明大承氣湯加減方能抑制炎癥因子TNF-α、IL-6的合成與釋放。B組（實驗組）與A組（對照組）比較，B組的全身炎癥反應綜合征持續時間要較短，說明大承氣湯加減方對全身炎癥反應綜合征（SIRS）的治療作用可能是通過抑

制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎性介質的合成與釋放而起作用的。

在全身炎癥反應綜合征（SIRS）的治療中，抗TNF單克隆抗體、IL-1受體拮抗劑等被運用，但其治療效果都不能被臨床所肯定。由此可見，以大承氣湯為代表的中藥方劑在治療SIRS時具有明顯的優勢，不僅療效肯定，且副作用小。

參考文獻：

[1]Harada MEffect of magnesium sulfate pretreatment and significance of matrix metalk′Droteinasel and interleukin-6 levels in coronary reperfusion therapy for patients with acute myocardial infarction[J].calcium channel Blackers/ Administration，1999；30：469

[2]盧秀鸞，吳明志，賈錫蓮論大承氣湯[J].天津中醫藥大學學報，2009，28（1）：4～5

[3]邵東華，杭黎華烏斯他丁對老年患者全麻開胸手術炎癥反應及S100β蛋白的影響[J].江蘇大學學報，2012，22（6）：507～509

[4]唐曉峰，薛漫清，王暉大鼠發熱模型及發熱機制的研究進展[J].廣東藥學院學報，2009，25（3）：327～331

[5]韓旭華，牛欣，閻妍，等龍達草噴霧劑的解熱作用及對腫瘤壞死因子的影響[J].中華中醫藥雜志，2005，20（8）：469～471

[6]吳嘉俊，趙冰大承氣湯對尿毒癥大鼠肝臟Toll樣受體4表達的影響[J].中國中西醫結合雜志，2010，17（5）：285～287

[7]嚴基東大黃的藥理學及臨床應用[J].牡丹江醫學院學報，2006，27（4）：61～64