脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病的研究進展

孟軍軍 鄔真力

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)已成為威脅人類健康的主要疾病之一，ASCVD發生的機制也一直是醫學研究的熱點。眾多研究表明，炎癥反應和氧化應激參與動脈粥樣硬化形成的不同階段，在整個過程中發揮著極其重要的作用。近年來，脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)與CHD的相關研究倍受關注。部分國外CHD防治指南或共識之中，把Lp-PLA2列為CHD的高危因素，并用于指導CHD二級預防治療。我國的專家認為Lp-PLA2是導致CHD的重要因素，通過檢測Lp-PLA2水平可以反映動脈粥樣硬化斑塊炎性水平，有助于評估CHD的風險和預后[1-2]。因此，本文就Lp-PLA2與CHD相關研究進展作一綜述。

1 Lp-PLA2的生物學特征

Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，他是具有441個氨基酸的絲氨酸酯酶。由血管內膜中的巨噬細胞、T淋巴細胞、單核細胞和肥大細胞等炎性細胞合成和分泌。血液循環中80% Lp-PLA2與LDL結合，其余與HDL、脂蛋白(a)和極低密度脂蛋白結合。Lp-PLA2可水解氧化LDL中的氧化磷脂，催化生成脂類促炎物質——溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸，進而產生多種致動脈粥樣硬化作用。

傳統的動脈粥樣硬化炎癥檢測指標有CRP、IL-6、TNF-α等，但是這些指標干擾因素較多、血管特異性較低。Lp-PLA2由血管內膜中的巨噬細胞、T淋巴細胞、單核細胞等炎性細胞合成和分泌，受全身炎癥狀態影響較少。因此，Lp-PLA2被認為是具有血管特異性的炎癥標記物。血漿Lp-PLA2在體內代謝較穩定，發光免疫測定和ELISA是目前主要測定方法，血漿Lp-PLA2濃度能夠較為準確地反映局部組織中炎癥反應和粥樣斑塊形成[3-4]。

2 Lp-PLA2與CHD

Lp-PLA2可以產生多種致動脈粥樣硬化作用，引起內皮細胞凋亡和內皮功能異常，刺激內皮細胞黏附因子和細胞因子的表達。這些炎癥物質通過趨化巨噬細胞和淋巴細胞聚集，產生自我強化的循環，生成更多促炎物質，使得局部炎癥反應加劇，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[5]。研究發現，Lp-PLA2在動脈粥樣硬化斑塊中表達上調，在易損斑塊纖維帽內強表達[6]。Lp-PLA2通過刺激粥樣斑塊釋放基質金屬蛋白酶，降解纖維帽的膠原基質，使纖維帽變薄，從而加速粥樣斑塊的進展，促使易損性斑塊形成[7-8]。Kolodgie 等[9]在冠狀動脈事件猝死病人尸檢解剖中發現，隨著易損斑塊、破裂斑塊的發展進程，斑塊組織中 Lp-PLA2表達明顯升高。研究結果表明，在冠狀動脈內Lp-PLA2調控炎性介質，與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂密切相關[10-11 ]。

在Lp-PLA2 基因多態性與心血管疾病相關性的研究中，發現 Lp-PLA2 濃度和活性與編碼該蛋白的基因 PLA2G7有關[12]。關于PLA2G7 基因多態性與CHD風險的Meta分析中發現，PLA2G7基因多態性和CHD風險的相關研究，主要集中在 A379V、V279F和R92H 位點[13]。但是目前關于PLA2G7基因多態性與心血管疾病相關性的研究結論并不完全一致，這可能與種族及地域分布有關，需要進一步探究。

3 Lp-PLA2水平對CHD危險程度的預測價值

2010年在《Lancet》上發表的一個Meta分析，納入了32項前瞻性研究，發現Lp-PLA2與CHD及心血管事件死亡率具有顯著相關性；對比傳統的危險因素，發現Lp-PLA2是一個更為有效的心血管病風險預測物質[14]。

一項入選3766例穩定型CHD病人的研究發現，在調整其他心血管危險因素后，伴隨著基線血漿Lp-PLA2水平升高，重要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、冠脈重建術、心絞痛住院)發生率明顯升高；而且Lp-PLA2水平是非致死性心血管事件的獨立危險因素[15]。另外一項研究入選504例冠脈造影病人，研究證實隨著冠脈病變血管支數增加，Lp-PLA2水平顯著升高，其中冠脈三支血管病變病人的Lp-PLA2水平最高[16]。在調整了血脂、年齡和BMI等因素后，組間Lp-PLA2水平仍具有顯著差異。基線血漿Lp-PLA2水平每升高1個標準差，心血管事件風險增加30%。因此認為，Lp-PLA2水平升高與冠狀動脈粥樣斑塊的形成密切相關，可作為穩定型CHD的血清學監測指標。

Lp-PLA2對急性冠脈綜合征病人風險預測價值存在爭議。有研究測定急性心肌梗死病人急性期[出現臨床癥狀后 (43±39)h]內血漿 Lp-PLA2水平，發現在調整其他心血管危險因素后，Lp-PLA2水平與急性心肌梗死病人1年死亡率呈顯著正相關，對心肌梗死病人1年后的死亡事件具有獨立預測價值[17]。然而PROVEIT-TIMI22 研究卻得出與此不同的結論[18]，該研究納入4162 例急性冠脈綜合征病人，分別檢測心血管事件急性期(事件發生后7 d)和恢復期(30 d) 時的 Lp-PLA2水平，平均隨訪24個月，結果顯示，心血管事件急性期測定的Lp-PLA2水平對隨后的終點事件無預測價值，而30 d時Lp-PLA2的水平是獨立于LDL-C和CRP的影響預后的指標。因此，Lp-PLA2對于急性冠脈綜合征病人未來心血管事件的預測價值并不一致，可能與急性冠脈綜合征后，Lp-PLA2水平急劇升高后回落降低的動態變化有關。

Rancho Bernardo研究對1077例無CHD史的社區老年人隨訪16年，結果顯示，與基線血漿Lp-PLA2水平最低四分位組相比，較高四分位組病人發生心血管事件的風險顯著升高，在校正CRP 與其他CHD風險因素后仍然有統計學意義[19]。對于老年人群，Lp-PLA2 水平具有獨立于傳統危險因素的心血管事件預測作用[20]。Blake 等[21]在無心血管疾病史的女性健康研究(WHS)中發現，經過多因素分析后，Lp-PLA2 不具有對這一人群心血管風險預測價值。

Lp-PLA2主要與LDL結合形成復合物，介導炎癥反應，有研究證明，他汀類藥物可以顯著地降低CHD病人LDL水平，從而顯著降低病人循環中Lp-PLA2 水平[22-23]。大量流行病學研究已證實，他汀類調脂藥物可以降低心血管事件的發生率，然而在已強化他汀治療的臨床研究中發現，Lp-PLA2 對已服用他汀的人群不具有風險預測價值[24]。這也部分解釋了PROVEIT-TIMI22 研究的結論，考慮到入選的急性冠脈綜合征病人在心血管事件后均接受他汀類調脂治療，這將影響基線時的 Lp-PLA2水平及其與心血管事件預后的關系，可能對研究結果造成影響。

綜上所述，Lp-PLA2水平對不同人群心血管事件預測價值的研究結果不一致，可能與Lp-PLA2水平的基線時間、服用他汀類藥物的情況、急性冠脈綜合征事件后 Lp-PLA2的動態變化以及年齡、性別有關。目前多數研究結果肯定了Lp-PLA2 與心血管疾病的相關性及風險預測價值，因此 Lp-PLA2 也得到了國內外多項指南的推薦[25]，推薦對于中、高危人群以及穩定型CHD病人，在傳統危險因素評估的基礎上檢測 Lp-PLA2 以進一步評估未來心血管疾病的風險。

4 Lp-PLA2特異性抑制劑對CHD預后的影響

Lp-PLA2活性特異性抑制劑darapladib 作為一類新藥，通過阻斷絲氨酸殘基活性進而有效地抑制Lp-PLA2 的活性，并減少動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞浸潤和炎癥介質釋放[26]。臨床試驗中發現，不同劑量的darapladib 均能顯著地抑制血漿中 Lp-PLA2的活性，并可降低循環中炎性因子，如CRP和IL-6的水平[17]。通過對CHD病人的血管內超聲(IVUS)檢查發現，darapladib 治療組病人冠狀動脈斑塊內壞死核心區的面積減少[27]。 然而在SOLID-TIMI52 研究中，共計納入急性冠狀動脈綜合征病人13 026例；中位2.5年隨訪期間，darapladib 組、安慰劑組之間主要終點事件、次要終點事件發生率沒有顯著差異[28]。目前認為，應用 Lp-PLA2抑制劑可進一步降低穩定型CHD病人的心血管事件發生。Lp-PLA2抑制劑是否可以進一步降低急性冠脈綜合征病人冠脈事件風險，尚需進一步研究驗證。

5 小結

Lp-PLA2作為血管特異的炎性因子，在基礎研究、組織病理學研究中，被證實參與了動脈粥樣硬化的發生、發展進程，同時也得到了諸多大規模臨床研究結果的支持。目前對于不同人群 Lp-PLA2 的心血管事件風險預測價值，雖然存在一定的爭議，但是普遍認為Lp-PLA2 與心血管疾病密切相關，并具有風險預測價值。